Generelt

Se også …

Egenskaper

Androgenreseptorhemmer. Hemmer kompetitivt androgenbinding, androgenreseptor-nukleær translokasjon og androgenreseptor-mediert transkripsjon. Reduserer tumorcelleproliferasjon i prostata, noe som gir potent antitumoraktivitet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon T_maks: 3-4 timer. Absolutt biotilgjengelighet: Ca. 30% ved dose 300 mg gitt ved fastende betingelser. I doseområdet 100-700 mg øker eksponeringen lineært på en nesten doseavhengig måte. Ingen ytterligere økning i eksponering ved 900 mg 2 ganger daglig. Proteinbinding Darolutamid 92%, hovedmetabolitten 99,8%. Fordeling Vd: 119 liter etter i.v. administrering. 

Halveringstid Ca. 18-20 timer. Steady state nås etter 2-5 dager ved gjentatt dosering med mat 2 ganger daglig. Clearance: 116 ml/minutt etter i.v. administrering. 

Metabolisme Består av 2 diastereomere som interkonverteres via sirkulerende hovedmetabolitt keto-darolutamid. Metaboliseres primært ved oksidativ metabolisme, hovedsakelig via CYP3A4, samt direkte glukuronidering mediert av UGT1A9 og UGT1A1. AKR1C-isoformer er involvert i reduksjonen av hovedmetabolitt. 

Utskillelse Totalt 63,4% utskilles i urin (ca. 7% uendret), 32,4% i feces.

Indikasjoner

Til behandling av voksne menn (kombinert med total androgen blokkade) med:

• Ikke-metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC) som har høy risiko for å utvikle metastaserende sykdom. (Godkjent i Nye metoder.)

• Metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med docotaksel og androgendeprivasjonsterapi (ADT).

Dosering og administrasjon

Behandling skal innledes og overvåkes av spesialist med erfaring i behandling av prostatakreft.

Voksne (inkl. eldre) menn Anbefalt dose er 600 mg (2 tabletter à 300 mg) 2 ganger daglig, tilsv. total daglig dose 1200 mg. Behandling med darolutamid bør fortsettes til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. nmCRPC: Medisinsk kastrasjon med GnRH-analog skal fortsette under behandling hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. mHSPC: Det bør startes med darolutamid i kombinasjon med docetaksel. Første av 6 sykluser med docetaksel skal gis innen 6 uker etter oppstart med darolutamid. Anbefaling i preparatomtalen for docetaksel skal følges. Darolutamidbehandling skal fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet selv om en syklus med docetaksel forsinkes, avbrytes eller seponeres.

Ved glemt dose skal dosen tas så snart pasienten husker det før neste planlagte dose. Pasienten skal ikke ta to doser samtidig som erstatning for den glemte dosen.

Dosejusteringer:

Hvis en pasient opplever toksisitet ≥ grad 3 eller en ikke-tolererbar bivirkning forbundet med darolutamid, skal behandlingen avbrytes eller reduseres til 300 mg x 2 daglig til symptomene bedres. Behandlingen kan deretter gjenopptas med en dose på 600 mg x 2 daglig. 

Dosereduksjon til mindre enn 300 mg x 2 daglig anbefales ikke, fordi effekten ikke har blitt fastslått.

Eldre: Ingen dosejusteringen er nødvendig hos eldre pasienter. 

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) som ikke får hemodialsye, er den anbefalte startdosen 300 mg x 2 daglig. 

Nedsatt leverfunksjon: Darolutamid har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. For pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B og C) er den anbefalte startdosen 300 mg x 2. Ellers ingen dosejustering for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. 

Se SPC for utdypende.

Administrering: Svelges hele med mat og et glass vann. Samtidig matinntak øker biotilgjengeligheten.

Overdosering

900 mg 2 ganger daglig ga ingen dosebegrensende toksisitet. Toksisitet forventes ikke ved inntak av høyere dose enn anbefalt. Ved inntak av høyere dose enn anbefalt, fortsettes behandling med neste dose som planlagt. Se også G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene er fatigue/astenitilstander, redusert antall neutrofile, økt s-bilirubin, økt ASAT, hypertensjon, hjertearrytmier, hetetokter, fall, beinfrakturer og vekttap. De vanligste grad 3-4 bivirkningene i følge en studie var: Hypertensjon, koronarsykdom og arytmier.

Andre bivirkninger er asteni, utslett, kramper, nedstemthet, hjertesvikt, smerter i ekstremitet og smerter i muskler og skjelett. 

Se SPC for utfyllende informasjon.

Forsiktighetsregler

Se SPC for utfyllende informasjon.

Nedsatt nyre-/leverfunksjon: Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye mht. bivirkninger pga. forhøyet eksponering.

Økte transaminaser: Seponeres permanent ved økte levertransaminaser som indikerer idiosynkratisk legemiddelindusert leverskade.

Hjerte/kar: Sikkerhet er ikke fastslått ved kardiovaskulær sykdom de siste 6 månedene. Ved forskrivning skal pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom behandles for disse tilstandene iht. fastsatte retningslinjer. Ved risikofaktorer for QT-forlengelse i anamnesen og ved samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, skal nytte-/risikoforholdet vurderes, inkl. potensialet for torsades de pointes, før oppstart med darolutamid. 

Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Darolutamid er et substrat for CYP3A4 og P-glykoprotein. Bruk av sterke og moderate CYP3A4- og P-gp induktorer ved behandling med darolutamid kan redusere plasmakonsentrasjonen av darolutamid og anbefales ikke, med mindre det ikke finnes andre behandlingsalternativer. F.eks. ved gjentatt administering av rifampicin (600 mg), en sterk CYP3A4- og en P-gp induktur, med en enkeltdose darolutamid (600 mg) sammen med mat, resulterte i en reduksjon på 72% i gjennonsnittlig ekspneriong (AUC0-72) og en 52% reduksjon i Cmax for darolutamid. 

Ved bruk av CYP3A4, P-gog og BCRP (brystkreftresitent protein) hemmere kan øke eksponeringen for darolutamid og kan øke risikoen for bivirkninger av darolutamid. Anbefales da å overvåke hyppigere med hensyn på bivirkninger, samt justere dosen av darolutamid etter behov.  

Se SLV Interaksjonssøk for darolutamid og SPC for full oversikt.

Nettressurser

UpToDate Darolutamide

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ikke indisert til kvinner i fertil alder, og skal ikke brukes dersom kvinnen er/kan være gravid. Kan gi fosterskader, men reproduksjonstoksisitetsstudier er ikke utført. En seksuelt aktiv pasient skal bruke kondom sammen med gravid kvinne under og i 1 uke etter avsluttet behandling, da overføring via sæd kan påvirke fosterutviklingen. 

Amming Utskillelse i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Fertilitet Ingen humane data. Funn i dyrestudier viser at mannlig fertilitet sannsynligvis er redusert.

Metodevurdering

Darolutamid Nye Metoder.

Beslutning i beslutningsforum for nye metoder (26.04.2021):

• Darolutamid (Nubeqa). Innføres til behandling av voksne menn med ikke-metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC), som har høy risiko for å utvikle metastastisk sykdom. 

Kilder

SPC