Egenskaper

Benzodiazepinene har kortvarig antikonvulsiv effekt i små doser. Med økte doser inntrer sedasjon, amnesi og bevisstløshet. Ingen direkte analgetisk effekt, men muligens noe antiemetisk effekt. Mens benzodiazepiner fortsatt brukes som premedikasjon i mange tilfeller, er det en økende tendens til å være mer restriktiv med bruken, spesielt hos eldre pasienter. Nyere forskning stiller spørsmål ved den rutinemessige bruken av benzodiazepiner som premedikasjon og antyder at en mer målrettet og individualisert tilnærming kan være fordelaktig.

1. Midazolam gir relativ rask og sikker innsovning ved intravenøs injeksjon. Gir uttalt antegrad amnesi.

2. Diazepam intravenøst gir rask effekt men mer varierende respons og mer anxiolyse enn søvn. Forlenget effekt hos eldre.

3. Flumazenil intravenøst gir redusert benzodiazepineffekt i løpet av ett minutt, titreres oftest med små doser til ønsket effekt. Se L5.4.4.1 Dosering og administrasjon.

Farmakokinetikk

1. Midazolam: Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP3A4. Noe aktiv hovedmetabolitt. Utskilles via nyrene, metabolisert. Halveringstiden er 1,5–6,5 timer, betydelige individuelle variasjoner

2. Diazepam: Se L5.1.1.2 Farmakokinetikk  

3. Oksazepam: Se  L5.1.1.6 Farmakokinetikk 

4. Flumazenil: Se  L5.4.4.1 Farmakokinetikk

Indikasjoner

1. Midazolam brukes intravenøst til anestesiinnledning, nasalt, bukkalt/oromukosalt, intravenøst, intramuskulært, peroralt og rektalt til sedasjon og kupering av kramper. 

   For barn ≥6 måneder-17 år: Moderat sedasjon før en terapeutisk eller diagnostisk prosedyre for å dempe angst, engstelse og opphisselse relatert til prosedyren, eller som premedisinering før anestesi. Se Ozalin^®, se SPC.

   Buccolam^®: Behandling av langvarige, akutte, konvulsive anfall hos spedbarn ≥3 måneder til voksne. Må bare brukes av foreldre​/​omsorgspersoner der pasienten er diagnostisert med epilepsi. Til spedbarn mellom 3-6 måneder må behandlingen gis i sykehus, der overvåkning er mulig og gjenopplivingsutstyr er tilgjengelig. Se SPC.

2. Diazepam brukes intravenøst og rektalt som sedativum og antikonvulsivum, i mindre grad ved intravenøs anestesiinnledning, men foretrekkes ved ustabil hemodynamikk

Peroral administrasjon av diazepam, oksazepam og midazolam brukes ved behov til voksne som premedikasjon der det er behov for anxiolyse. Rektal, nasal og oral administrasjon av midazolam brukes også som premedikasjon også til barn, jfr. T22.2.2.8 Premedikasjon.

Benzodiazepiner brukes også ved tannbehandlingsangst, se T11.4.14 Tannbehandlingsangst.

Dosering og administrasjon

Individuell, meget varierende respons bl. a. avhengig av alder, tidligere bruk av benzodiazepiner, andre sederende legemidler og alkohol.

1. Midazolam:

   1. Antikonvulsivum: Bukkalt/oromukosalt til spedbarn, småbarn, barn og ungdom (3 mnd. til < 18 år) diagnostisert med epilepsi.

      1. 3-6 mnd. (på sykehus) 2,5 mg

      2. > 6 mnd < 1 år 2,5 mg

      3. 1 år - < 5 år 5 mg

      4. 5 år - < 10 år 7,5 mg

      5. 10 år - < 18 år 10 mg

      Pårørende skal kun gi 1 dose.

   2. Anestesiinnledning: Til friske voksne: 0,15–0,30 mg/kg kroppsvekt med innsovning etter 2–3 minutter. Dosereduksjon ved kombinasjon med opioider til eldre og pasienter med svekket allmenntilstand.

   3. Sedasjon: Initialt 0,035 mg/kg kroppsvekt intravenøst til friske voksne. Maksimal effekt etter ca. 2–4 minutter, deretter titreres med små doser til ønsket effekt under nøye observasjon. Til eldre og pasienter med redusert allmenntilstand gis initialt 0,5–1 mg intravenøst. Effekt avventes før dosen økes. For Ozalin^®, se SPC.

   4. Premedikasjon:

      1. Barn: 0,3–0,5 mg/kg kroppsvekt peroralt eller rektalt gir maksimal effekt etter ca. 15 minutter og rask oppvåkning, men tretthet kan vedvare flere timer etterpå. For Ozalin^®, se SPC.

      2. Voksne: 0,03–0,07 mg/kg kroppsvekt intramuskulært 20–30 minutter før innledning av anestesi

   5. Tannbehandlingsangst, barn: Peroralt: 0,5 mg/kg kroppsvekt, maksimalt 12,5 mg. (Se også T11 Tannbehandlingsangst)

2. Diazepam:

   1. Sedasjon: Titreres til effekt. 1–3 mg intravenøst, avvente responsen i 2–3 minutter

   2. Premedikasjon:

      1. Barn: 0,5–1 mg/kg kroppsvekt rektalt 10–30 minutter før prosedyrestart (maksimaldose: 15 mg)

      2. Voksne: 0,1–0,2 mg/kg kroppsvekt peroralt. Vanlig dose: 10–20 mg

   3. Antikonvulsivum, se T6.1.1.1 Behandling ved konvulsiv status epilepticus.

3. Oksazepam: Peroral premedikasjon: 0,3–0,6 mg/kg kroppsvekt peroralt om morgenen (inntil 50 mg) gir vanligvis en passe dyp søvn i noen timer. Til eldre (> 70 år) og barn 12–16 år gis vanligvis 10–15 mg.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling, G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling og G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling.

Reversering av benzodiazepineffekten

Initialt 0,2 mg flumazenil intravenøst, deretter gjentas i intervaller på 60 sekunder med doser på 0,1 mg/minutt til ønsket effekt. Dosen kan gjentas flere ganger ved tilbakefall da flumazenil har relativt kort virketid (plasmahalveringstid 1 time). En infusjon på 0,1-0,4 mg/time kan ev. være nødvendig.

Se også G12 antidotlisten G12 Flumazenil.

Bivirkninger

Benzodiazepiner gir relativt liten sirkulatorisk påvirkning. Redusert muskeltonus og bevisstløshet kan føre til luftveisobstruksjon. Ved rask intravenøs injeksjon sees uttalt respirasjonsdepresjon, og eldre pasienter kan få respirasjonsstans etter minimale doser. Midazolam administrert for våken sedasjon uten tilstrekkelig overvåking har forårsaket flere dødsfall pga. tap av bevissthet og luftveiskontroll.

Graviditet, amming

Graviditet: Se T22.2.2.1 Graviditet, amming samt G7 benzodiazepiner G7 Tabell: Graviditet og legemidler (alfabetisk). Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Morsmelken er fri for midazolam 4 timer etter inntak.

Se også G7 og G8.

Forsiktighetsregler

Diazepam er ikke egnet til intramuskulær injeksjon (usikker absorpsjon).

Kontroll og oppfølging

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Kilder

Manso MA, Guittet C, Vandenhende F, Granier LA. Efficacy of oral midazolam for minimal and moderate sedation in pediatric patients: A systematic review. Paediatr Anaesth. 2019 Nov;29(11):1094-1106. doi: 10.1111/pan.13747. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31538393; PMCID: PMC6900062. 

Neuman MD, Feng R, Shukla AS, Han X, Horan AD, Whatley K, Schapira MM, Marcantonio ER, Dutton RP. Strategies to Limit Benzodiazepine Use in Anesthesia for Older Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024 Oct 1;7(10):e2442207. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.42207. PMID: 39480422; PMCID: PMC11528310.