Leveren er et komplekst organ med et bredt spekter av funksjoner som via ulike mekanismer spiller en viktig rolle for metabolisme og effekt av legemidler. Sykdomstilstander i leveren vil derfor potensielt kunne innvirke på legemidlers terapeutiske virkning på en rekke forskjellige måter. Det er imidlertid viktig å understreke at sykdom i leveren ikke nødvendigvis betyr svekket leverfunksjon og derved påvirkning av legemiddelomsetning og effekt, idet leveren har en betydelig reservekapasitet. En utfordring i denne forbindelse er begrensede muligheter for å kunne fastslå og følge grad av nedsatt leverfunksjon ved sykdom.

Leversykdommer kan i tidlig fase føre til skade på leveren (kolestase eller direkte hepatocellulær skade). Begge disse prosessene kan lede videre til fibrose og cirrhose.

Kolestase som følge av blokade i gallegangene kan motvirke utskillelse av legemidler, f.eks. ceftriakson, rifampicin eller fusidinsyre, som skilles ut via gallen. Videre vil kolestasen gi opphopning av gallesalter med de potensielt toksiske effektene dette kan medføre på leverparenkymet.

Direkte hepatocellulær skade kan forårsakes bl.a. av toksiske substanser og virus. Slik skade kan gi fettinfiltrasjon, betennelse (hepatitt) eller celledød. Ved mild grad av påvirkning vil skadene kunne tilheles og levervevet normaliseres. Vedvarende skade med celledød (hepatocyttene) i leverparenkymet kan resultere i fibrose og cirrhose (skrumplever). Over 600 legemidler er funnet å kunne ha hepatotoksiske effekter. Paracetamol er fortsatt den viktigste årsaken til akutt leversvikt i industrialiserte land, mens akutte virale årsaker dominerer i øvrige områder.

Leversykdommer kan influere på legemiddelrespons ved bl.a. følgende underliggende mekanismer:

1. Nedsatt legemiddelmetabolisme. Omdannelsen av legemidler i lever kan svekkes ved leversykdom gjennom redusert ekspresjon og aktivitet i metaboliserende CYP-enzymer, særlig subtypene CYP1A, CYP2C19 og CYP3A. Reduksjon i CYP-ekspresjon og aktivitet ned til det halve er registrert ved levercirrhose, men påvirkningen kan være variabel på ulike CYP-enzymer. Resultatet kan bli økt biotilgjengelighet av uomdannet legemiddel med økt toksisitetsfare.

2. Redusert proteinsyntese kan gi hypoalbuminemi ved alvorlig leversykdom. Dette vil kunne resultere i redusert proteinbinding av høygradig proteinbundne legemidler, slik som fenytoin og prednisolon, med påfølgende bivirkninger.

3. Redusert syntese av koagulasjonsfaktorer hos pasienter med akutt leversvikt og cirrhose som øker sensitiviteten for perorale antikoagulantia (e.g. warfarin).

I tillegg vil leversykdom kunne medføre væskeretensjon med ascites og ødemer, og man må i slike tilfeller være varsom med å benytte legemidler som kan forsterke denne tendensen, slik som NSAID.

Risikoen for hepatisk encefalopati ved alvorlig leversykdom fordrer øket oppmerksomhet for å unngå bruk av legemidler som kan utløse denne tilstanden. Dette inkluderer hypnotika/sedativa, opioider og andre psykofarmaka som kan forsterke symptomene både ved latent og manifest leverencefalopati.

Leversykdom kan også influere på virkningen av legemidler gjennom endringer i leversirkulasjonen. F.eks. kan det hos pasienter med cirrhose være en stor andel av portablodet som går utenom leverparenkymet (portal bypass), og en reduksjon i leverens metabolisering av legemidler kan bidra til en markant økning av deres biotilgjengelighet. Denne effekten gjør seg særlig gjeldende for de såkalte høy-clearance-legemidler som normalt undergår en omfattende førstepassasjemetabolisme i leveren.

Redusert levergjennomblødning kan også fremkalles av generell sirkulasjonssvikt (alvorlig hjertesvikt, sepsis, sjokk) som kan medføre forsterket terapirespons eller bivirkninger ved normal dosering av legemidler.

Generelle råd:

1. Overvåking og dosetilpasning. Vanlige leverenzymprøver gir bare begrenset veiledning for legemiddelvalg og dosering. Ikke noe kvantitativt mål på leverfunksjon kan benyttes til å forutsi innflytelsen av leversykdom på effekten av et legemiddel. Ved legemiddelbehandling hos pasienter med svekket leverfunksjon kreves derfor nøye oppfølging med vurdering av klinisk effekt kombinert med hyppige plasmakonsentrasjonsmålinger av legemiddel for å kunne foreta de nødvendige dosejusteringer. Fordi leveraffeksjon ofte gir nedsatt bindingskapasitet for legemidler i plasma, kan imidlertid bedømmelse av plasmakonsentrasjonsmålinger være vanskelig (se G16 G16 Analyser av farmakologiske substanser og farmakogenetikk). Midler med liten terapeutisk bredde og stor risiko ved overdosering (perorale antidiabetika, ergotamin) krever spesielt omhyggelig oppfølging og kontroll.

   Vurdering av dosereduksjon. Selv om det er store interindividuelle forskjeller, medfører leveraffeksjon både risiko for økt biologisk tilgjengelighet av uforandret legemiddel og langsommere eliminasjon av modersubstans eller aktive metabolitter. Ved alvorlig kronisk leversykdom må det ofte, men ikke alltid, brukes lavere doser. Dette kan bli aktuelt for en kortere periode ved akutt hepatitt, f.eks. for antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin). Det kan også bli aktuelt å redusere dosen av prednisolon ved markert hypoalbuminemi. Se G4.8.1 ….

   Dosereduksjon ved nedsatt leverfunksjon og samtidig legemiddelinteraksjon. I vurderingen av behov for dosereduksjon vil det kunne være nødvendig og mulig å ta hensyn til betydningen også av annen samtidig legemiddelbehandling. Tabell 2 Tabell 2: Legemiddeldosering ved nedsatt leverfunksjon og samtidig legemiddelinteraksjon illustrerer dette med eksemplet fesoterodinbehandling ved inkontinensproblemer. Fesoterodins aktive metabolitt omdannes videre bl.a. via CYP-enzymet CYP3A4 i lever. Dersom dette enzymet hemmes av andre legemidler pasienten benytter, vil nivået av aktiv metabolitt kunne øke med forsterket bivirkningsrisiko som følge. Det fremgår av Tabell 2 at jo kraftigere hemmere av CYP3A4 pasienten for øvrig behandles med, jo større er betenkeligheten med bruk av fesoterodin. Eksemplet viser hvordan kunnskap om farmakogenetiske data, legemidlers interaksjonspotensial og organfunksjonsnivå kan integreres for optimalisering av dosering, se SPC for fesoterodin.

2. Vurdering av risiko for hepatotoksistet. Risikoen for at legemidler utløser eller forverrer leverskade må vurderes nøye. Midler med stort potensial for levertoksisitet (enkelte anestetika, cytostatika, paracetamol) må brukes med varsomhet.

3. Økt blødningsrisiko. Legemidler som medfører økt blødningsrisiko (f.eks. acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, antikoagulantia, plasminogenaktivatorer, platehemmere, DOAKene) bør gis med stor varsomhet eller unngås ved leversvikt Tabell 1: Legemiddeldosering ved leversykdom/nedsatt leverfunksjon ….

De fleste legemidler som elimineres uforandret via nyrene kan gis i vanlige doser dersom stoffene ikke har metabolske eller andre bivirkninger som f.eks. kan forverre encefalopati eller utløse leverkoma (se ovenfor om diuretika; disse kan forverre encefalopati ved å forandre elektrolyttkonsentrasjon og syre-base-status).

Mange legemidler kan gi lett patologiske leverenzymnivåer hos ellers leverfriske (f.eks. antiepileptika, fentiaziner, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, trimetoprim–sulfametoksazol, tuberkulostatika, statiner), uten at dette nødvendigvis medfører risiko. Ved legemiddelindusert økning til mer enn 2–3 ganger øvre referansegrense for ALAT og bilirubin bør pasienten følges nøye.