Egenskaper

IgG_1κ humant monoklonalt antistoff (mAb) som bindes til CD38-proteinet som uttrykkes i høyt nivå på overflaten av myelomatosetumorceller, samt andre celletyper og vev i ulike nivåer. Daratumumab hemmer vekst av tumorceller som uttrykker CD38. Induserer tumorcellelyse via komplementavhengig cytotoksisitet, antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet og antistoffavhengig cellulær fagocytose. En undergruppe av myeloide suppressorceller (CD38+MDSCs), regulatoriske T-celler (CD38+Tregs) og B-celler (CD38+Bregs) reduseres av daratumumabmediert cellelyse. T-celler (CD3+, CD4+ og CD8+) uttrykker CD38 avhengig av utviklingsstadium og aktiveringsnivå. Signifikant økning i absolutt CD4+ og CD8+ T-celletall og prosentandel av lymfocytter er sett i perifert fullblod og benmarg ved daratumumabbehandling. I tillegg øker T-celleklonalitet, noe som indikerer immunmodulerende effekter som kan bidra til klinisk respons. Daratumumab induserer apoptose in vitro etter Fc-mediert kryssbinding. I tillegg modulerer daratumumab CD38-relatert enzymatisk aktivitet, noe som hemmer cyklaseenzymaktiviteten og stimulerer hydrolaseaktiviteten. Betydningen av disse in vitro-effektene ved klinisk bruk og implikasjonene for tumorvekst er ikke godt kjent.

Farmakokinetikk

Halveringstid: Øker ved økende dose og ved gjentatt dosering. Gjennomsnittlig terminal t_1/2 etter 1. dose på 16 mg/kg er 9 (±4,3) dager. Anslått terminal t_1/2 etter siste dose på 16 mg/kg er økt, men dataene er utilstrekkelige. Gjennomsnittlig t_1/2 er ca. 18 (±9) dager ved full metning av målmediert clearance og gjentatt dosering.

Indikasjoner

Myelomatose.

Dosering og administrasjon

Skal administreres av helsepersonell, i et miljø med tilgjengelige ressurser for gjenopplivning. Det skal gis pre‑ og post‑infusjonsmedisinering for å redusere risikoen for infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR). For dosering og toksisitet for samtidig administrerte legemidler, se SPC.

Overdosering

Se G12 

Bivirkninger, forsiktighetsregler, kontroll og oppfølging

Hyppigst (>20%) rapportert er infusjonsreaksjoner, fatigue, kvalme, diaré, muskelspasmer, pyreksi, hoste, dyspné, nøytropeni, trombocytopeni og øvre luftveisinfeksjon. I kombinasjon med bortezomib er i tillegg perifert ødem og perifer sensorisk nevropati hyppig rapportert. Alvorlige bivirkninger er pneumoni, øvre luftveisinfeksjon, influensa, pyreksi, diaré og atrieflimmer.

Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, trombocytopeni, anemi, lymfopeni. Gastrointestinale: Kvalme, diaré, oppkast. Hjerte/kar: Hodepine. Infeksiøse: Pneumoni (inkl. streptokokkpneumoni og lobær pneumoni), øvre luftveisinfeksjon. Luftveier: Hoste, dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Muskelspasmer. Nevrologiske: Perifer sensorisk nevropati. Øvrige: IRR1, fatigue, pyreksi, perifert ødem. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Atrieflimmer. Infeksiøse: Influensa.

For fullstendige opplysninger, se SPC.

Graviditet, amming

Graviditet: Data mangler. IgG1-monoklonale antistoffer passerer placenta etter 1. trimester av graviditeten. Skal derfor ikke brukes under graviditet, hvis ikke fordelen for moren anses å oppveie mulig risiko for fosteret. Dersom pasienten blir gravid under bruk, skal hun informeres om mulig risiko for fosteret. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og i 3 måneder etter seponering av behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Maternalt IgG skilles ut i morsmelk, men går ikke over i sirkulasjonen hos nyfødte og spedbarn i betydelige mengder, da de brytes ned i mage-tarmkanalen og ikke absorberes. Effekten på nyfødte/spedbarn er ukjent. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Ingen data.

For fullstendige opplysninger, se SPC.

Forsiktighetsregler

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), nøytropeni/trombocytopeni, interferens med indirekte antiglobulintest (indirekte Coombs test), interferens med bestemmelse av komplett respons, hjelpestoffer, samt bilkjøring og bruk av maskiner - se SPC.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger.

Metodevurdering

Nye metoder: Se Daratumumab (Darzalex)

1. Daratumumab (Darzalex): Tredjelinjebehandling av tilbakevendende og behandlingsrefraktær myelomatose. 

2. Daratumumab (Darzalex) – Indikasjon II: Behandling av voksne med systemisk lettkjede (AL)- amyloidose 

3. Daratumumab (Darzalex)/ pomalidomid (Imnovid) – Indikasjon I: i kombinasjon med deksametason til behandling av myelomatosepasienter < 70år som har fått minst to tidligere behandlinger 

4. Daratumumab (Darzalex)/ pomalidomid (Imnovid) – Indikasjon II: i kombinasjon med deksametason til behandling av voksne med residiverende og refraktær myelomatose, hvor tidligere behandling inkluderte en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel, og som har hatt sykdomsprogresjon ved siste behandling 

5. Daratumumab, bortezomib og deksametason: Kombinasjonsbehandling ved myelomatose 

6. Daratumumab, lenalidomid og deksametason – Indikasjon II: Kombinasjonsbehandling av nydiagnostisert myelomatose hvor autolog stamcelletransplantasjon ikke er aktuelt 

7. Daratumumab (Darzalex), bortezomib, melfalan og prednison: Kombinasjonsbehandling av nylig diagnostisert benmargskreft (myelomatose) hos pasienter som ikke kan motta autolog stamcelletransplantasjon 

8. Daratumumab (Darzalex), bortezomib, talidomid og deksametason: Kombinasjonsbehandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatosesom som er aktuelle for autolog stamcelletransplantasjon 

9. Daratumumab (Darzalex), karfilzomib (Kyprolis) og deksametason: Kombinasjonsbehandling ved tilbakefall av myelomatose 

Kilder

Daratumumab L2 Daratumumab