Egenskaper

Organiske nitrater omdannes via flere mellomtrinn bl.a. til NO som stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og derved fremkaller relaksasjon. Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder. Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium‑ og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt, kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved forbruk av SH-grupper. Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet. Toleranse kan også motvirkes av acetylcystein og av høye doser vitamin C.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Indikasjoner

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseroltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.

• «Tyggetabletter» (isosorbiddinitrat): Hvis glyseroltrinitrat sublingvalt ikke tolereres, kan i stedet 2,5–5 mg isosorbiddinitrat tygges ved anfall.

• Nitrattabletter med protrahert effekt (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina og som tilleggsmedikasjon ved kronisk alvorlig hjertesvikt (ev. i kombinasjon med hydralazin).

• Transdermalt (depotplaster) (glyseroltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.

• Infusjon (glyseroltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

• Rektalsalve (glyseroltrinitrat).

Bivirkninger

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi. Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi. Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Graviditet, amming

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring. Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Må ikke brukes ved truende eller manifest sjokk uten muligheter for overvåking. Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound‑fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette kan unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering eller ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 minutter før nitratinfusjonen avbrytes.

Kontraindikasjoner

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Informasjon til pasient

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen). Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Av samme grunn bør nitrattabletter med protrahert effekt doseres asymmetrisk slik at ett av intervallene blir på minst 12 timer for isosorbiddinitrat og på minst 16 timer for vanlige tabletter isosorbidmononitrat (ikke depottabletter). Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.