Egenskaper

Relativt selektiv endotelin A (ET_A)-reseptorantagonist (> 4000 ganger høyere affinitet for ET_A enn ET_B). Blokkering av ET_A-reseptorer i vaskulært endotel og glatt muskel, særlig i lungekarene medfører vasodilatasjon og anti-proliferative effekter. Selektivitet (ET_A >> ET_B) er teoretisk gunstig da stimulering av ET_B-reseptorer medvirker til produksjon av nitrogenoksyd og prostacyklin. Effekt er vist på 6-minutters gangtest i to randomiserte studier. Særlig nyttig i kombinasjon med tadalafil.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten er ca. 80 % ved peroral tilførsel. Halveringstid ca. 15 timer. Metaboliseres i lever hovedsakelig via CYP3A4, men også CYP2C19 og via glukuronidering (UGT-isoenzymer) til i hovedsak inaktive metabolitter.

Indikasjoner

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) hos voksne pasienter med WHO funksjonsklasse II-III, alene eller i kombinasjon med tadalafil. Effekt er også dokumentert ved PAH relatert til bindevevssykdom og hiv.

Dosering og administrasjon

Voksne: 5 mg en gang daglig i monoterapi. Dosen kan økes til 10 mg en gang daglig avhengig av respons og toleranse. I kombinasjon med tadalafil titreres dosen gradvis opp til 10 mg daglig fra 5 mg startdose. 

Det er ikke nødvendig med dosereduksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller hos eldre pasienter.

Overdosering

Se G12G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling 

Bivirkninger

Svært vanlige: Hodepine, perifert ødem, anemi, væskeretensjon. Vanlige: Abdominalsmerter, kvalme, oppkast, diaré. Hjertesvikt, palpitasjoner, hypotensjon, rødme. Økte leveraminotransferaser. Neseblødning, dyspné, øvre luftveistetthet, sinusitt, faryngitt, rhinitt. Svimmelhet, brystsmerter/ubehag, asteni og tretthet. Mindre vanlig er overfølsomhetsreaksjoner, leverskade og autoimmun hepatitt.

Kontraindikasjoner

Middels/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Behandling med ciklosporin A.

Graviditet, amming

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Behandling av kvinner i fertil alder krever pålitelig prevensjon under og i en måned etter avsluttet behandling, graviditet må utelukkes før oppstart. 

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Amming anbefales ikke under behandling.

Forsiktighetsregler

Anbefales ikke ved moderat nedsatt leverfunksjon. Måling av leverenzymer før behandlingsstart. Autoimmun hepatitt og økning av leverenzymer har vært observert, og det anbefales regelmessig kontroll av leverenzymer sammen med hemoglobin. Anbefales ikke ved klinisk relevant anemi. Anbefales ikke ved alvorlig nyresvikt/dialysebehandling. Forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som hemmer eller induserer CYP3A4. Ved samtidig bruk av ciklosporin anbefales ikke doser over 5 mg daglig.

Kontraindikasjoner

Behandling bør ikke startes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller leveraminotransferaser (ALAT) > 3 x øvre normalgrense. Graviditet, amming. Idiopatisk pulmonal fibrose med eller uten sekundær pulmonal hypertensjon.