Generelt

Andre benzodiazepiner, se L6 Klobazam, L6 Klonazepam og L22 Midazolam

Egenskaper

Har angstdempende, sederende, hypnotisk, muskelrelakserende og krampestillende effekt. Residualeffekt («hangover»), retro- og anterograd amnesi, nedsatte kognitive og psykomotoriske ferdigheter, reboundeffekt, toleranseutvikling og fare for skadelig bruk og avhengighet er bivirkninger man kan finne hos alle benzodiazepiner og benzodiazepinlignende anxiolytika og hypnotika i varierende grad.

Virker på spesifikke reseptorer og øker den hemmende virkning av GABA (gammaaminosmørsyre) i sentralnervesystemet. Virkningen vil ofte oppleves behagelig, delvis alkohollignende, og høye doser gir en euforiserende ruseffekt. Alle minsker REM-søvn og deltasøvn. Benzodiazepiner gjør dette mer enn benzodiazepinlignende hypnotika (zopiklon og zolpidem), men den kliniske betydningen av denne forskjellen er usikker. Hemmende virkning på søvnsentre kan forklare den hypnotiske effekten. Hemning av amygdala antas å svare for den anxiolytiske effekten.

De ulike benzodiazepinene har mange av de samme egenskapene. Dette gjelder både ønskede og uønskede virkninger. Man bør derfor lære seg å bruke ett eller noen få benzodiazepiner og holde seg til disse framfor å introdusere nye, som man mener har bedre egenskaper. Det er i hovedsak forskjeller i dose som gjør at man får en anxiolytisk effekt (lav dose), hypnotisk effekt (middels dose) eller antiepileptisk effekt (høy dose). Klinisk erfaring kan tyde på at det er for lite oppmerksomhet på de store potensforskjellene som finnes mellom de ulike benzodiazepinene, slik at man har en tendens til å dosere de høypotente benzodiazepinene relativt sett høyere enn de lavpotente. Dette kan forklare at både behandler, pasient og den med skadelig bruk synes de høypotente virker bedre. Forskrivning av flere benzodiazepiner samtidig bør unngås.

Farmakokinetikk

Midlene skiller seg noe ved forskjellig absorpsjonshastighet, fordelingshastighet til sentralnervesystemet, nedbrytningshastighet og dannelse av biologisk aktive metabolitter. Dette kan i noen grad forklares med forskjeller i fettløselighet. Se L5 Tabell 1 Anxiolytika og hypnotika. Grunnet fenomenet akutt toleranse er det dårligere samsvar mellom terminal halveringstid og virketid for en del av effektene enn det vi ser for andre medikamenter. Det er store individuelle forskjeller mellom serumkonsentrasjon og klinisk effekt for disse midlene. Toleransefenomener kompliserer dette ytterligere. Rask absorpsjon og fordeling til sentralnervesystemet gir rask innsettende effekt og forkorter innsovningstiden, men gir også større mulighet for ruseffekt og avhengighet. Lang halveringstid gir akkumulasjon, men også jevnere effekt ved gjentatt dosering. Dette gir sederende og angstdempende effekt som kan være ønsket ved angst og uro, men som hypnotikum uønsket resteffekt på dagtid. Midlene har langsommere utskillelse hos eldre og ved leversykdommer. Mer langtrukket effekt hos eldre skyldes relativt større distribusjonsvolum for fettløselige legemidler, økt eliminasjonstid og i tillegg er reseptorfølsomheten ofte økt. Se for øvrig under de enkelte substansene.

Indikasjoner

Ikke førstevalg annet enn i akutte situasjoner. Angstlidelser – kortvarig behandling. Søvnvansker ledsaget av angst – kortvarig behandling. Det er ikke indikasjoner for bruk hos barn og ungdom ved angst eller depresjon. Krampeanfall. Preoperativ sedasjon. Ved alvorlige depresjoner kan benzodiazepiner være indisert i noen tid inntil effekten av den antidepressive medikasjon begynner å gjøre seg gjeldende. Alkoholisk delir og benzodiazepindelir er de eneste absolutte indikasjonene for bruk av benzodiazepiner.

Bivirkninger

Søvnighet på dagtid («hangover»), forvirring, amnesi, nedsatte kognitive og psykomotoriske ferdigheter, toleranseutvikling, avhengighet, eufori, paradoksal aggresjon. Nedsatt hukommelse og svekket læring. Det utvikles vanligvis toleranse for den sedative komponenten etter 1–2 uker. Toleranseutvikling for angstdempende effekt kan sees etter ca. 4 uker. Det utvikles ikke fullstendig toleranse for de på kognitive og psykomotoriske effektene av benzodiazepiner.

Graviditet, amming

Graviditet: Risiko ved bruk av enkeltdoser anses som liten. Mens enkelte rapporter har reist mistanke om at diazepam brukt i 1. trimester øker risikoen for leppe-ganespalte og et syndrom med både psykomotorisk retardasjon og strukturelle misdannelser (bl.a. ansikt) hos barn av mødre som har brukt høye doser benzodiazepiner (særlig diazepam og oksazepam) i svangerskapet, har andre analyser av større materialer ikke bekreftet disse funnene. De tyder på at det beskrevne syndromet delvis kan forklares på andre måter, bl.a. ved samtidig alkoholforbruk. Langvarig bruk og høye doser bør unngås. Midlene akkumuleres i fosteret og kan påvirke barnet etter fødselen («floppy infant syndrome») eller forårsake abstinens. Det er uavklart om bruk under svangerskapet kan ha uheldige virkninger på fosterets sentralnervesystem og mentale utvikling. 

Amming: Kan brukes av ammende i lave doser i et par dager. Oksazepam bør foretrekkes fremfor diazepam. Ved langtidsbruk, eller hvis barnet er blitt eksponert for benzodiazepiner før eller under fødselen, bør barnet observeres for døsighet, dårlig sugeevne og hypotoni, spesielt hvis barnet også er blitt eksponert tidligere under svangerskapet.

Forsiktighetsregler

Lungesykdommer. Muskelsvakhet. Rusproblemer med alkohol og legemidler. Personlighetsforstyrrelser. Graviditet og amming. Reduser dose hos eldre. Legemidlene er trafikkfarlige, spesielt etter større doser, etter flere dagers bruk og like etter inntak (etter en kort søvnperiode). Regelverket om bruk av legemidler og helsekrav ved førerkort må følges. Dette innebærer at bare bruk av noen spesifikke benzodiazepiner er forenelig med å oppfylle helsekravene, Det påligger foreskriver et betydelig ansvar med hensyn til forsvarlig forskrivning, informasjon til pasienten og søknader og meldinger til  Fylkesmannen https://helsedirektoratet.no/forerkort/helsekravene-til-forerkort.

Brukes forsiktig ved leversykdommer og unngås ved alvorlig leversykdom og redusert nyrefunksjon. Unngå langvarig bruk og forskrivning av store mengder. Forsiktighet med rask avtrapping etter langvarig bruk. Avhengighetsreaksjonene kommer raskere enn en tidligere var klar over. Det kan oppstå seponeringsvansker allerede etter 2–4 uker, også ved terapeutiske doser. Disse viser seg ved at en får motsatte virkninger; økt angst, uro, søvnvansker, irritabilitet. Bør ikke brukes ved kroniske psykoser. Abstinensreaksjoner kan bli alvorlige og kan utvikle seg til benzodiazepindelir, se T5.3.3.2 T5 Abstinensreaksjoner og benzodiazepinavhengighet. Behandling av dette kan være en spesialistoppgave. Kramper kan oppstå ved for brå seponering, særlig hos pasienter med epilepsi. Det advares mot samtidig alkoholinntak.

Kontraindikasjoner

Respiratorisk depresjon og insuffisiens. Alvorlig leversykdom. Myasthenia gravis. Søvnapné. Ikke indisert ved fobier eller tvangslidelser.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner

Mange eldre bruker disse legemidlene. Fast bruk bør unngås på grunn av toleranseutvikling. Lengre halveringstid hos eldre gir fare for akkumulasjon og abstinenser uforholdsmessig lenge etter seponering eller dosereduksjon. Nedsatt hukommelse og andre kognitive bivirkninger kan være ugunstig, spesielt og kognitivt marginalt fungerende. Forvirringstilstander ses. Øket fare for fall hos brukere bør mane til forsiktighet. 

Kontroll og oppfølging

Man bør ikke bruke benzodiazepiner over tid uten at dette er nøye vurdert ved en legekonsultasjon. Regelmessig samtaler om bruken med et mål om seponering så snart som mulig bør være hovedregelen. Etter bruk i 2–4 uker eller lenger, bør seponering skje gradvis fordi toelranseutvikling kan medføre rebound søvnproblemer, angstreaksjoner og abstinens.

I all informasjon om benzodiazepiner og i Helsedirektoratets veileder (https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/vanedannende-legemidler) står det at bruken av benzodiazepiner bør være korttidsbehandling. Dette er antagelig et godt råd for de fleste. Imidlertid er det relativt mange pasienter som bruker benzodiazepiner over lengre tid. Noe av disse bruker det intermitterende og det må anses å være multiple korttidsbehandlinger som slik sett er i tråd med anbefalingene. Imidlertid er det noen som bruker det jevnt (ikke intermitterende) over år. For mange av dem som har et slikt bruksmønster vil det være mulig og gunstig å slutte med bruken, selv om det vil innebære en periode med avvenning inklusive abstinenssymptomer), mens for noen vil dette antagelig ikke være ønskelig eller mulig. Noen pasienter vil altså kunne bruke benzodiazepiner på en måte som faller utenfor de fleste anbefalinger. Dette er imidlertid omdiskuterte og komplekse problemstillinger.

Informasjon til pasient

Det må informeres om toleranseutvikling ved regelmessig bruk og minket effekt over tid, mulig behov for høyere doser og seponeringsproblemer, samt uheldig interaksjon med alkohol. Ved bruk som sovemiddel er det risiko for resteffekter på dagtid. Hos eldre er det en fare for akkumulasjon på grunn av lang halveringstid og abstinenssymptomer kan komme lenge etter seponering.

Helsekrav til førerkort - kjørekarens

Helsekrav for førerkortgruppe  1 er oppfylt ved bruk av inntil 30 mg oksazepam eller 10 mg diazepam per døgn. Helsekrav for førerkortgruppe 1 er også oppfylt ved bruk av inntil 7,5 mg zopiklon eller 10 mg zolpidem eller nitrazepam per døgn så lenge det har gått minst 8 timer siden inntak. Helsekrav for førerkortgruppe 1 er ikke oppfylt ved bruk av andre benzodiazepiner. 

For førerkortgruppe  2 er helsekravene kun oppfylt ved sporadisk bruk i en periode på maksimum fem døgn per måned av inntil 7,5 mg zopiklon eller 10 mg zolpidem eller nitrazepam så lenge det har gått minst 8 timer siden inntak. Helsekrav for førerkortgruppe 2 er ikke oppfylt ved bruk av andre benzodiazepiner.

Noen legemidler kan påvirke venen til å kjøre bil og er uforenelig med helsekravene til førerkort, se NHI.no Førerkort medisintabell. Det pålegger legen å sette seg inn i og å overholde de til en hver tid gjeldene bestemmelser på dette området.

Kilder

Bramness JG, Vøyvik T. Rasjonell bruk av angst-. Og sovemedisiner. Universitetsforlaget, Oslo 2017. 

Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use. Drugs. 1994;48(1):25-40. 

Bjorner T, Laerum E, Dybwad TB, Kjolsrod L, Eskerud J, Sundene G, et al. Factors associated with high prescribing of benzodiazepines and minor opiates. A survey among general practitioners in Norway. Why are some doctors high-prescribers of benzodiazepines and minor opiates? A qualitative study of GPs in Norway. [Control of prescriptions of B-preparations. A registry study of B-preparations in Oslo and Akershus]. Scand J Prim Health Care. 2003;21(2):115-20. 

Bramness J, Skurtveit S, Morland J. Clinical impairment of benzodiazepines-relation between benzodiazepine concentrations and impairment in apprehended drivers. Drug and alcohol dependence. 2002;68(2):131-41. 

Griffiths AN, Jones DM, Richens A. Zopiclone produces effects on human performance similar to flurazepam, lormetazepam and triazolam. Br J Clin Pharmacol. 1986;21(6):647-53. 

Hajak G, Müller WE, Wittchen HU, Pittrow D, Kirch W. Abuse and dependence poyential for the non-benzodiazepine hypnotics zolpidem and zopiclone: a review of case-reports and epidemiological data. Addiction. 2003;98(1371-1378). 

Thibaut F. Anxiety disorders: a review of current literature. Dialogues Clin Neurosci. 2017;19(2):87-8.