Egenskaper

Dabigatran er en selektiv, kompetitiv og reversibel direkte hemmer av koagulasjonsfaktor IIa (trombin). Hemmer både fritt trombin, trombin bundet til fibrin og trombinindusert plateaggregasjon.

Farmakokinetikk

Dabigatran eteksilat er en prodrug uten farmakologisk aktivitet. Omdannes i plasma og lever til dabigatran som er den aktive formen. Utskilles hovedsakelig renalt uten metabolisering (ca. 85 %). 

Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet for dabigatran ca. 6,5%. Absorpsjonen postoperativt er relativt langsom sammenlignet med friske individer og viser en jevn plasmakonsentrasjonstidskurve uten høye topper. C_max oppnås 6 timer etter administrering i postoperativ periode. Langsom og forsinket absorpsjon forekom vanligvis bare på operasjonsdagen. De påfølgende dager er dabigatranabsorpsjonen rask og C_max oppnås etter 2 timer. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av dabigatran, men forlenger tiden til C_max med 2 timer. Peroral biotilgjengelighet kan øke med 75% etter en enkeltdose og 37% ved steady state, hvis kapselinnholdet inntas alene uten kapselskallet. Halveringstid: Plasmakonsentrasjonen av dabigatran viser et bieksponentielt fall med gjennomsnittlig terminal t_1/2 på 11 timer hos friske, eldre, og ca. 12-14 timer etter multiple doser. T_1/2 er doseuavhengig og forlenget ved nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner

Forebygging av venøs tromboembolisme hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi.

Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeembolisme (LE), og forebyggelse av residiverende DVT og LE hos voksne. Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-valvulær atrieflimmer med én eller flere av følgende risikofaktorer: tidligere slag eller TIA, symptomatisk hjertesvikt > NYHA klasse 2, alder ≥ 75 år, diabetes eller hypertensjon

Reiseprofylakse: (off label). Forebyggende mot VTE (DVT/LE), se …. Ved flyreiser over ca. 4 timer hos høyrisikoindivider 75 (ev. 110) mg x 1, 0 - 2 timer før flyavgang avhengig av forventet flytid. For C_maks og t_1/2, se Farmakokinetikk over og ev. SPC.

Dosering og administrasjon

Forebygging av venøs tromboembolisme etter gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi: 220 mg x 1.

• Redusert dose hos pasienter > 75 år og hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clcr 30–50 ml/min): 150 mg x 1. Dosereduksjon til 150 mg x 1 anbefales også ved samtidig bruk av amiodaron eller verapamil.

• Peroral behandling bør starte innen 1–4 timer etter avsluttet kirurgisk inngrep med halv dose og fortsette med full dose. Start av behandling utsettes hvis hemostase ikke er etablert. Behandlingsvarighet etter større hofteleddskirurgi: 28–35 dager. Behandlingsvarighet etter større kneleddskirurgi: 10 dager.

Behandling av akutt DVT/LE og forebyggelse av residiverende DVT/LE

• Initialt lavmolekylært heparin i standard dose i minst 5 døgn. Deretter kan pasienten starte med dabigatran 150 mg x 2 som monoterapi. Behandlingslengde avhenger av type trombose og risiko for blødning.

Profylaktisk ved ikke-valvulær atrieflimmer med risikofaktor(er): 150 mg x 2.

• Redusert dose til pasienter > 80 år og til pasienter som samtidig bruker verapamil: 110 mg x 2.

• Redusert dose (110 mg x 2) vurderes til pasienter med økt blødningsrisiko (pasienter > 75 år, pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clcr 30–50 ml/minutt), gastritt, øsofagitt, gastroøsofageal reflukssykdom eller ved inntak av ASA, klopidogrel eller NSAIDs).

• Ved moderat nedsatt nyrefunksjon og samtidig bruk av verapamil, bør det vurderes å redusere dosen til 75 mg x 1.

Pediatisk populasjon: Legemidlet anbefales ikke til pasienter < 18 år grunnet manglende data om effekt og sikkerhet.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling samt L4 Blødningskomplikasjon under.

Overgang fra vitamin K-antagonist til dabigatran

Dabigatran kan påbegynnes når INR er < 2.

Overgang fra dabigatran til vitamin K-antagonist

Tidspunktet for start av vitamin K-antagonist basert på kreatininclearance tilpasses på følgende måte: 

1. kreatininclearance ≥ 50 ml/min, vitamin K-antagonist kan startes 3 dager før seponering av dabigatran

2. kreatininclearance ≥ 30–< 50 ml/min, vitamin K-antagonist kan startes 2 dager før seponering av dabigatran

Dabigatran kan medvirke til økt INR. INR bør ikke måles før dabigatran er seponert i minst 2 dager.

Bivirkninger

Den hyppigste bivirkningen er blødning. Magesmerter, kvalme, diaré og dyspepsi er vanlige bivirkninger. Mindre vanlige er trombocytopeni, økte leverenzymer, utslett, pruritus og GERD. Bronkospasme og urikaria er rapportert.

Graviditet, amming

Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler.

Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet ved økt risiko for blødning samt ved samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen. Forsiktighet må utvises ved leversykdom. Klinisk erfaring fra pasientgruppen med forhøyede leverenzymer > 2 ganger øvre normalverdi er ikke tilgjengelig.

Nedsatt nyrefunksjon, alder ≥ 75 år, lav eller høy kroppsvekt (< 50 kg eller > 110 kg) eller samtidig behandling med sterke P-glykoprotein-hemmere (f.eks. amiodaron eller verapamil) er faktorer som er forbundet med økt plasmanivå av dabigatran. Blødningsrisikoen kan også være økt hos pasienter som samtidig behandles med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI). 

Nedsatt nyrefunksjon og pasienter > 75 år: Før behandlingen startes, må nyrefunksjonen vurderes ved å beregne kreatininclearance for å utelukke alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clcr< 30 ml/minutt). Nyrefunksjonen må undersøkes minst 1 gang årlig, hyppigere ved behov (ved f.eks. hypovolemi, dehydrering og bruk av legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen).

DOAK er ikke anbefalt hos pasienter med antifosfolipidsyndrom :

• DOAK er ikke anbefalt til pasienter med APS, dette gjelder særlig høyrisikopasienter (de som har testet positivt for alle tre antifosfolipidtestene – lupus-antikoagulant, antikardiolipin antistoff og anti-beta2-glykoprotein I antistoff).

• Vurder om behandling fortsatt er hensiktsmessig for pasienter med APS som behandles med DOAK for å forebygge tromboemboliske hendelser, særlig hos høyrisikopasienter, og vurder bytte til en vitamin K-antagonist.

• Se SLV sikkerhetsinformasjon - Kjære helsepersonell 18052019  og kommentarartikkel med nyttige råd.

Kontraindikasjoner

1. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clcr < 30 ml/min). 

2. Nedsatt leverfunksjon.

3. Klinisk signifikant aktiv blødning.

4. Graviditet og amming. 

5. Samtidig behandling med systemisk ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol og takrolimus.

6. Pasienter med kunstige hjerteklaffer som krever antikoagulasjonsbehandling med warfarin. 

Kontroll og oppfølging

Monitorering av antikoagulasjonseffekten er normalt ikke nødvendig, men kan likevel være aktuelt i visse situasjoner. Metoder for å måle antikoagulasjonseffekten er etablert ved Oslo universitetssykehus og er under etablering ved andre sykehus. Metoder for måling av plasmakonsentrasjonen, se Farmakologiportalen.

Blødningskomplikasjon

IdarusizumabL4 Idarusizumab (Praxbind) er godkjent spesifikk antidot mot dabigatran og reverserer den antikoagulerende effekten innen 5 minutter etter injeksjon/infusjon. Indikasjon for idarusizumab er når rask reversering av den antikoagulerende effekt av dabigatran eteksilate er påkrevet i forbindelse med akutt kirurgi/prosedyrer og/eller livstruende eller ukontrollerte blødninger.

Alvorlige eller livstruende blødninger skal behandles etter vanlige retningslinjer (kirurgisk hemostase om mulig, ev blodtransfusjon og transfusjon av friskt, frossent plasma).

Administrasjon av aktivert protrombinkomplekskonsentrat (50-80 E/kg) eller protrombinkomplekskonsentrat (30-50 E/kg) bør vurderes, spesielt dersom antidot ikke er tilgjengelig. Spesialistoppgave. Se G12.

T4 Blødning under behandling med direkte virkende perorale antikoagulantia (DOAK)