L3.9.1 Androgene/anabole steroider

Publisert: 15.06.2021

Egenskaper

Testosteron, som er det fysiologisk viktigste av androgenene, dannes i testiklene. Små mengder testosteron produseres også i binyrebarken både hos kvinner og menn, og litt testosteron dannes ved perifer omdannelse av dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstendion fra binyrebarken. Noen vev, særlig mannlig genitalvev, hud og hårfollikler er spesielt følsomme for testosteron, fordi testosteron der omdannes til det mer aktive dihydrotestosteron. Hos prepubertale gutter vil tilførsel av androgener (forutsatt at øvrige endokrine betingelser er til stede, bl.a. veksthormon) indusere pubertetsutvikling med vekstspurt og utvikling av sekundære maskuline kjønnskarakterer, inklusive muskulær utvikling. Samtidig påskyndes lukking av epifyseskiver. Hos hypogonadale voksne menn vil behandling med androgener fremme sekundære kjønnskarakterer og stimulere libido og potens.

Hos normale voksne menn vil tilførsel i lave doser ha små effekter, fordi det fører til at kroppens testosteronproduksjon reduseres omtrent tilsvarende. I høyere doser (mer enn svarende til ca. 10 mg testosteron/dag) vil testosterontilførselen supprimere LH og FSH. FSH‑suppresjon medfører redusert spermatogenese. Hos kvinner har androgener markerte viriliserende effekter.

Følgende legemiddelgrupper har androgene virkninger enten de formelt er klassifisert som androgener eller anabole steroider:

  1. Testosteron. Finnes som rent testosteron og som testosteronfettsyreestere som spaltes til testosteron in vivo etter absorpsjon. Fire preparater er markedsført i Norge, ett depotpreparat (testosteronundekanoat i olje) til intramuskulær injeksjon (virketid vanligvis 12 uker) og tre gelpreparater til bruk på huden (rent testosteron). Tabletter finnes på registeringsfritak og anbefales ikke. Både ved depotinjeksjon og ved bruk av gel avgis testosteron direkte til sirkulasjonen slik at førstepassasjemetabolisme i lever unngås. Doseringen kan for alle preparatene styres ved å måle konsentrasjonen i serum av LH, FSH, testosteron og SHBG. 

    Depotpreparat til intramuskulær administrasjon enkel, men hormoneffekten avtar frem mot neste injeksjon slik at de hypogonadale symptomer vil kunne oppleves som plagsomme mot slutten av perioden på 10-14 uker. Eldre menn kan trolig få preparatet med noe lengre intervaller mellom injeksjonene enn yngre menn. Det er viktig at pasienten aksepterer injeksjonsintervallet fordi en forkortelse av tiden vil øke risiko for farlige bivirkninger, spesielt hematologiske. Gel er et alternativ til daglig bruk og foretrekkes av noen menn som ikke liker de lange svingninger fra ganske høy til ganske lav som depotpreparatet nødvendigvis medfører. 

    Som indikator på om testosterondosen er tilpasset pasienten, anbefales måling av testosteron-, LH- og SHBG-konsentrasjonen. Målet er testosteron i normalområdet ved bruk av gel eller testosteron i nedre normalområde før neste injeksjon (fra og med 3. injeksjonen), men det kan også være behov for justering av dose eller intervall relatert til symptomer og ev. bivirkninger (særlig økende erytrocytt volumfraksjon). For nærmere anbefaling om monitorering av substitusjonsbehandling med testosteron bør det konfereres med spesialist.

  2. Syntetiske derivater av testosteron, klassifisert som anabole androgene steroider (AAS) - bare nandrolon er på godkjenningsfritak. Det er ingen åpenbare indikasjoner for preparatet.

Indikasjoner

  1. Androgene effekter:

    1. Substitusjon ved primær eller sekundær hypogonadisme hos menn. Erektil dysfunksjon uten påvist sviktende testosteronproduksjon er ikke indikasjon.

    2. Lavdosebehandling kan brukes under nøye spesialistkontroll ved forsinket vekst og pubertetsutvikling.

    3. Androgenterapi kan ha effekt ved hereditært angionevrotisk ødem og visse typer aplastisk anemi, se T4 Anemier.

  2. Anabole effekter: Androgene preparater har vært brukt forsøksvis i spesielle tilfeller av negativ nitrogenbalanse og katabolisme ved sykdom (kreftkakeksi, AIDS etc.), strålebehandling eller rekonvalesens som ikke korrigeres av adekvat diett, men effekten er usikker. 

Misbruk

Misbruk av androgener: Det er velkjent at androgener, både testosteron og flere syntetiske preparater, i betydelig utstrekning brukes illegalt for å fremme muskelutvikling og øke fysisk yteevne. Dette skjer innen organisert idrett, men mest i ulike kroppsbygger- og treningsmiljøer, også langt ned i aldersgruppene. Dosene er ofte meget høye og langt forbi substitusjonsdosering. Slik bruk er medisinsk uberettiget, ulovlig og idrettslig uetisk. I tillegg gir det samfunnsøkonomiske konsekvenser, bl.a. ved at det påvirker folkehelsen ved de bivirkninger som kan oppstå (se under). Fordi dette er et aktuelt problem, omfatter bivirkningsomtalen nedenfor også virkningene ved bruk av høye androgendoser.

Bivirkninger

Bivirkningene avhenger av dosen, type preparat, varighet av behandling/bruk, pasientens alder og kjønn, samt av individuelle variasjoner i respons (genetisk disposisjon mht farmakokinetikk og -dynamikk, klinisk sårbarhet/sykdomsdisposisjon). Ved substitusjonsbehandling med tilnærmet fysiologiske doser er bivirkninger sjeldne og oftest milde, men polycytemi med høy EVF kan opptre tidlig som et tegn på anabol stimulering av beinmarg. Ved barneønske skal mannen ikke bruke eksternt testosteron som hemmer spermatogenesen pga av nedsatt parakrin effekt av eget hormon og negativ feedback på overordnet gonadotropinprodukjson.Ved misbruk (doping) vil det også være viktig for bivirkningsforekomsten hvilke kombinasjoner av stoffer som benyttes.

  1. Akne er vanlig.

  2. Salt‑ og vannretensjon er hyppig og representerer en betydelig del av vektøkningen, særlig initialt. Hyperkalsemi forekommer.

  3. Kjønnspåvirkning og seksualfunksjon: Androgener har flere, både direkte og indirekte, effekter/bivirkninger på kjønnsorganene og seksual- og reproduksjonsfunksjonen.

    Direkte androgenstimulering kan forårsake prostatahypertrofi. Høy dosering kan gi priapisme. Bruk androgener hemmer gonadotropinfrigjøring fra hypofysen, som fører til redusert spermatogenese og infertilitet. Redusert testisvolum og azoospermi sees ved svært høye doser. Selv om nedsatt spermatogenese kan vare i flere måneder etter seponering, normaliseres fertiliteten hos de aller fleste. Dokumentasjon for dette mangler imidlertid ved bruk av svært høye doser over lang tid (doping), og det er således usikkert om effektene i slike tilfeller er fullt ut reversible. 

    Paradoksalt nok kan androgentilførsel også føre til feminisering, særlig manifestert som gynekomasti. Årsaken er økt omdannelse av androgener til østrogener (aromatisering), som stimulerer vekst av mannens brystkjertelvev. 

    Alopeci er en bivirkning som kan sees hos begge kjønn ved bruk/misbruk av høyere doser androgene anabole steroider.

  4. Psykiske forandringer er relativt vanlig. Libido kan være økt eller redusert. Aggressiv atferd, depresjoner av ulik alvorlighetsgrad og ulike psykotiske reaksjoner er observert, fortrinnsvis ved høy dosering. Disse bivirkningene viser stor individuell variasjon og er lite forutsigbare, men kan være meget alvorlige. En rekke kasuistikker har knyttet bruk av store doser androgener til voldskriminalitet. Disse steroidene ser også ut til å ha et potensial for avhengighetsutvikling, spesielt hvis de brukes i høye doser over tid, og de kan derfor også gi abstinensplager ved seponering.

  5. Hepatotoksisitet, fra lette endringer i leverenzymer til større affeksjon med kolestatisk ikterus, ble fortrinnsvis sett ved bruk av 17α‑substituerte forbindelser (ingen på markedet i Norge nå). Utvikling av hepatokarsinomer etter langvarig bruk av slike steroider er beskrevet, men forekommer uhyre sjelden. Det er også beskrevet utvikling av blodcyster i leveren og leversvikt ved langvarig misbruk.

  6. Hjerte, kretsløp: Androgener har flere effekter som kan innebære uheldige langtidsvirkninger på hjerte/kar‑systemet. Selv innen det fysiologiske konsentrasjonsområdet gir testosteron en lett reduksjon i HDL-kolesterol og økning av LDL-kolesterol. Disse endringene er mer uttalte ved høye doser av eksogent androgen. Det er rapportert om økt forekomst av hjerteinfarkt hos yngre menn som misbruker androgene anabole steroider (doping). Økt plateaggregasjon er også beskrevet.

  7. Hematologisk: Polycytemi fordi androgener stimulerer erytropoesen. Polycytemi kan også i blant sees ved substitusjonsbehandling i fysiologiske doser.

  8. Muskel- og skjelettsystemet: Økt muskelstyrke gir økt risiko for overrivningsskader generelt i muskel- og seneapparatet. Kroniske, fibromyalgilignende smerter kan sees hos yngre individer ved misbruk av disse stoffene i større doser. Dette kan by på behandlingsmessige utfordringer.

  9. Kvinner: Virilisering er den dominerende bivirkningen, særlig ved langvarig administrasjon. Symptomene er bl.a. hirsutisme, alopeci, stemmeforandring (mørkere stemme) som er irreversibel, økt kjønnsdrift, klitorisforstørrelse (irreversibel) og endring av muskulatur i maskuliniserende retning. Menstruasjonsforstyrrelser, bl.a. amenoré er vanlig og kan gi infertilitet. Ved graviditet er det fare for virilisering av fosteret. Psykiske forandringer sees også hos kvinner.

  10. Barn: Ukontrollert bruk av androgene/anabole steroider hos mindreårige kan ha spesielt uheldige konsekvenser. I tillegg til mange av bivirkningene som er nevnt ovenfor, vil eksogene androgener, etter først å gi pseudopubertetsutvikling/virilisering og en forbigående vekstspurt, stanse videre vekst pga. lukking av epifyseskivene. Dessuten kan det ikke utelukkes at langtidsbivirkninger kan være ekstra alvorlige når stoffene er gitt til barn og unge, men dette er foreløpig lite kartlagt.

Graviditet, amming

Graviditet: Kontraindisert. Kan forårsake virilisering av jentefostre Amming: Bruk frarådes sterkt. Teoretisk risiko for androgen effekt på brysternærte barn. Høye doser kan hemme melkeutskillelsen.

Forsiktighetsregler

Hjertesvikt, redusert nyrefunksjon, migrene, epilepsi og hypertensjon må følges opp spesielt nøye.

Kontraindikasjoner

Cancer prostatae. Cancer mammae hos menn. Graviditet. Lever‑ og galleveissykdom (gjelder spesielt 17α‑metylerte forbindelser, som fortsatt brukes i enkelte dopingmiljøer). Androgene/anabole steroider skal som hovedregel ikke gis til barn. Dersom slik behandling må gis, må den institueres av spesialist ved barneavdeling. Ved hypogonadisme bør ikke androgenterapi startes før akseptabel kroppslengde er oppnådd, fordi epifyselinjene lukkes raskt. Bruk av disse preparatene hos idrettsutøvere er forkastelig både av medisinske og idrettsetiske grunner, og er forbudt i henhold til dopingreglementet. Må slike midler benyttes på medisinsk indikasjon, må det søkes om medisinsk fritak fra dopinglisten. Ytterligere informasjon om dette finnes i kapittel G14 .

Kontroll/oppfølging

Hematogram og EVF. Lipidprofil. Regelmessig prostataundersøkelse samt måling av prostataspesifikt antigen (PSA). Se etter ødemer, vektøkning, blodtrykksforhøyelse. Hjertefunksjon. Serum-kalsium. Leverfunksjon. Behandlingen kan styres ved måling av LH, FSH, testosteron og SHBG. Syntetiske androgener/AAS måles ikke i analysen for testosteron, men det måles LH, FSH og SHBG. Bruk av LC-MS/MS kan gi en fullstendig steroidprofil.

Informasjon til pasient

Om bivirkninger og effekter.

Underkapitler