Egenskaper

Givosiran er et dobbelttrådet siRNA (liten interfererende ribonukleinsyre) som hemmer aminolevolinsyre syntase 1 (ALAS1) i hepatocyttene. ALAS1 er det hastighetsregulerende enzymet i hepatisk hemsyntese, og hemming av dette enzymet fører til reduserte sirkulerende nivåer av de nevrotoksiske intermediatene aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG), ALA anses å være sannsynlig årsaksfaktor til anfall og andre sykdomsmanifestasjoner ved akutte porfyrisykdommer (AHP). 

Farmakokinetikk

Etter subkutan administrering blir givosiran raskt absorbert med en tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) på 0,5 til 2 timer. Givosiran og den aktive metabolitten AS(N-1)3’-givosiran distribueres primært til leveren etter subkutan administrering. Plasmakonsentrasjonen av givosiran gjenspeiler ikke graden eller varigheten av den farmakodynamiske virkningen. Givosiran er en målrettet behandling mot leveren, og plasmakonsentrasjonen synker raskt på grunn av leveropptaket. Givosiran har så lang halveringstid i leveren at den farmakodynamiske effekten blir opprettholdt over det månedlige doseringsintervallet. Givosiran blir metabolisert av nukleaser til korte oligonukleotider.

Indikasjon

Givosiran er indisert for forebyggende behandling mot repeterte porfyrianfall (> 4 per år) hos pasienter med akutt porfyrisykom (akutt intermitterende porfyri, porphyria variegata, hereditær koproporfyri).

Dosering og administrasjon

En subkutan dose på 2,5 mg/kg én gang per måned. Behandlingen skal innledes under tilsyn av helsepersonell som har erfaring i behandling av akutt porfyrisykdom.

Bivirkninger

Svært vanlige; kvalme, fatigue, reaksjon på injeksjonsstedet, utslett, forhøyede transaminaser, nedsatt glomerulær filtrasjonsrate. Vanlige; Økt nivå av homocystein i blod, pankreatitt.

Forsiktighetsregler

Leverfunksjonsprøver skal tas før behandling igangsettes. Disse prøvene bør gjentas månedlig de første 6 månedene med behandling og deretter når klinisk indisert. Behandlingspause eller seponering av behandlingen skal vurderes ved klinisk relevant forhøyede transaminaser.

Måling av homocysteinnivåer i blodet før behandling påbegynnes. og overvåking for endringer under behandling med givosiran anbefales. Hos pasienter med forhøyede homocysteinnivåer kan homocysteinsenkende behandling vurderes.

Progresjon av nedsatt nyrefunksjon har blitt observert hos noen pasienter med preeksisterende nyresykdom. I slike tilfeller er det nødvendig med nøye overvåking av nyrefunksjonen under behandling. 

Graviditet, amming

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av givosiran hos gravide kvinner.

Metodevurdering

Givosiran (Givlaari) - Nye metoder ID2020_014: Behandling av akutt hepatisk porfyri (AHP) hos voksne og ungdom fra 12 år og eldre.

Kilder

Kuter DJ, Bonkovsky HL, Monroy S, Ross G, Guillén-Navarro E, Cappellini MD, et al. ENVISION Investigators. Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol. 2023 Nov;79(5):1150-1158. 

Patel P, Midha S, Shukla S, Dhamija D, Bello AO, Khan S. Evaluating the Efficacy of a Small Interfering Ribonucleic Acid Molecule, Givosiran, in Treating Acute Intermittent Porphyria: A Systematic Review. Cureus. 2023 Jun 18;15(6):e40585.

Poli A, Schmitt C, Moulouel B, Mirmiran A, Talbi N, Rivière S, et al. Givosiran in acute intermittent porphyria: A personalized medicine approach. Mol Genet Metab. 2022 Mar;135(3):206-214.