Egenskaper

Virkningsmekanisme Naldemedin er et peroralt legemiddel som tilhører gruppen perifert virkende opioidreseptorantagonister (μ(mu)-, delta- og kappa). Fungerer som en perifert virkende μ -opioidreseptorantagonist i mage-tarmkanalen, og reduserer opioiders forstoppende effekt. Det brukes hovedsakelig til å behandle opioidindusert forstoppelse hos voksne pasienter som behandles med opioider for langvarige smerter. Det er et derivat av naltrekson, med en sidekjede som øker molekylvekten og det polare overflatearealet, noe som reduserer dets evne til å passere blod-hjerne-barrieren. Sentralnervesystemet (CNS)-penetrasjon forventes å være ubetydelig ved anbefalt dose. I tillegg er naldemedin et P-glykoprotein substrat, regulerer eksponering av mange legemidler både systemisk og lokalt, for eksempel i CNS slik at det også kan bidra til å redusere CNS-penetrasjon. Forventes å utøve effekt mot opioidindusert forstoppelse uten å reversere den CNS-medierte analgetiske effekten.

Farmakokinetikk

• Absorpsjon: T_maks ca. 0,75 timer ved fastende tilstand. Absolutt biotilgjengelighet er ikke fastslått, men anslås å være ca. 20-56%. Ingen klinisk signifikant effekt av matinntak.

• Distribusjon: Studier indikerer minimal distribusjon av naloksegol til CNS.

• Metabolisme: Primært via CYP3A i leveren til inaktive metabolitter med litt bidrag fra UGT1A3.

• Halveringstid: Tilsynelatende terminal eliminasjons t_1/2 ca. 11 timer. Ved doseringsområde 0,1-100 mg øker C_maks og AUC nesten doseproporsjonalt. En liten akkumulering ble sett for C_maks og AUC etter gjentatt dosering 1 gang daglig (fastende) i 10 dager.

• Utskillelse: Utskilles som oksadiazol-naldemedin og karbonyl-naldemedin i urin (hhv. 57,3% og 20,4%) og feces (hhv. 34,8% og 64,3%). Ca. 20% utskilles uendret i urin.

Indikasjoner

Behandling av opioidindusert forstoppelse hos voksne som tidligere er behandlet med et laksativ. Legemidlet er spesielt nyttig hos pasienter som får vedvarende opioider for smertelindring ved ikke-kreftrelaterte tilstander, men kan også brukes hos kreftpasienter med opioidindusert forstoppelse.

Dosering og administrasjon

Anbefalt dose til voksne er 200 µg (1 tablett) daglig, uavhengig av måltider. Kan brukes med eller uten laksantia. Ikke nødvendig å endre doseringsregime for analgetika før behandlingsoppstart. Behandling skal seponeres ved seponering av opioid.

Spesielle pasientgrupper  

• Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. 

• Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Klinisk overvåkning under innledende behandling ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, pga. begrenset erfaring. 

• Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. 

• Eldre >65 år: Dosejustering er ikke nødvendig. Behandling innledes med forsiktighet hos eldre ≥75 år, pga. begrenset erfaring. 

Administrering Kan tas når som helst på dagen, men helst til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat.

Overdosering

Symptomer 1 enkeltdose ≤100 mg og gjentatte doser ≤30 mg​/​døgn i 10 dager er gitt til friske. Doseavhengig økning i gastrointestinalrelaterte bivirkninger, inkl. abdominalsmerter, diaré og kvalme, ble sett. Mild eller moderat alvorlighetsgrad og forbigående. 1 enkeltdose (0,01-3 mg) og gjentatte doser på 0,4 mg​/​døgn er gitt til pasienter med opioidindusert forstoppelse. 1 pasient som tok 1 enkeltdose på 1 mg fikk alvorlig opioidabstinenssyndrom, inkl. kvalme og magekramper. Symptomene gikk over ved behandling. Pasienter med opioidindusert forstoppelse som fikk 0,4 mg​/​døgn i 4 uker, hadde økt insidens av gastrointestinalrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og abdominalsmerter, hyppig i 1-2 dager etter første dosering. Siden naldemedin virker perifert og ikke påvirker CNS, er det liten risiko for alvorlige sentrale bivirkninger eller opioidabstinens ved overdosering.

Behandling Nøye overvåkning for tegn og symptomer på opioidabstinenssyndrom ved overdosering selv om det er liten risiko, samt relevant symptomatisk behandling. Fjernes ikke ved hemodialyse.

Se G12 Naldemedin

Bivirkninger

• Svært vanlige: Magesmerter, diare.

• Mindre vanlige: Opioidabstinenssyndrom

Se SPC for utdypende.

Graviditet, amming

Graviditet Ingen data på bruk hos gravide. Dyrestudier indikerer ingen direkte​/​indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet. Bruk under graviditet kan utløse opioidabstinens hos fosteret pga. umoden blod-hjerne-barriere. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør behandling. 

Amming Utskillelse i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos rotte. Ved terapeutiske doser utskilles de fleste opioider i minimale mengder, og det er en teoretisk mulighet for opioidabstinens hos nyfødte som ammes av mødre som bruker en opioidreseptorantagonist. Risiko for diende spedbarn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming. 

Fertilitet Ingen humane data. Ingen påviste klinisk relevante negative effekter på fertilitet og reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter.

Forsiktighetsregler

Se SPC pkt 4.4 for utdypende vedrørende det enkelte punkt nedenfor:

• Gastrointestinal perforasjon

• Gastrointestinale bivirkninger

• Opioidabstinenssyndrom

• Kardiovaskulære tilstander

• Alvorlig nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon 

• Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere og -indusere

Interaksjoner

Se DMP interaksjonssøk for A06AH05 naldemedin: 

Kontraindikasjoner

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene

• Pasienter med kjent eller mistenkt gastrointestinal obstruksjon eller perforasjon eller pasienter med økt risiko for tilbakevendende obstruksjon, grunnet fare for gastrointestinal perforasjon

• Forsiktighet bør også utvises hos pasienter med alvorlige underliggende gastrointestinale sykdommer, da dette kan forverre tilstanden.

Informasjon til pasient

Bivirkninger, forsiktighetsregler og kontraindikasjoner, spesielt gastrointestinale

Graviditet og amming

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen​/​ubetydelig påvirkning