Egenskaper

Den antikoagulante effekten er umiddelbar in vivo og in vitro. Heparin virker på flere trinn i koagulasjonen. Viktigst er en doseavhengig potensering av den fysiologiske koagulasjonshemmeren antitrombin som hemmer flere av koagulasjonsfaktorene, bl.a. trombin og faktor Xa, men også frigjøring av koagulasjonshemmeren «tissue factor pathway inhibitor» fra karveggen. Heparin tilføres subkutant eller intravenøst.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten er 10–20 % ved subkutan tilførsel. Stor variabilitet. Metaboliseres ved binding til karveggens endotel og ved fagocytose i det retikuloendoteliale system. Metaboliseres sannsynligvis også i leveren ved desulfatisering til inaktiv metabolitt. Utskilles hovedsakelig ved overføring til ekstravaskulært rom. Doseavhengig eliminasjon (viser metningskinetikk); halveringstiden er 60–120 minutter.

Indikasjoner

Profylakse mot tromboemboliske tilstander (lavdose). Akutt trombose: dyp venetrombose, lungeembolisme, mural trombose ved akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, annen akutt arteriell trombose, ev. med systemisk embolisering, hjerteklaffprotese og trombose i svangerskap. Kan vurderes ved hyppige transitoriske iskemiske attakker og hjerneslag under utvikling hos pasienter som bruker platehemmer. Spesielle regimer ved disseminert intravaskulær koagulasjon, ekstrakorporal sirkulasjon, hemodialyse.

Dosering og administrasjon

Den antikoagulante effekten varierer fra individ til individ. Økt heparinbehov kan skyldes lavt antitrombin, heparinnøytraliserende akuttfaseproteiner, frigjøring av heparinantagonister fra blodplater og/eller kort plasmahalveringstid. Dosen justeres i henhold til effekt på koagulasjonsprøver. Ved behandling av akutt trombose gis heparin som kontinuerlig intravenøs infusjon. Heparineffekten i plasma måles 4–6 timer etter behandlingsstart, senere daglig. Man tilstreber en aktivert partiell tromboplastintid (APTT) svarende til 1,5–2,5 ganger øvre grense for referanseverdien avhengig av APTT-reagens (tilsvarer en plasmakonsentrasjon på 0,3–0,8 E heparin/ml). Ved overgang til peroral antikoagulasjon gis vanlige initialdoser av warfarin. Heparininfusjonen bør gis sammen med warfarin i minst 4–5 døgn og avbrytes først når INR ≥ 2,0 i minst ett døgn.

• Voksne: Ufraksjonert heparin brukes i dag nesten bare terapeutisk. Initialdose er 100–150 E/kg kroppsvekt intravenøst etterfulgt av kontinuerlig infusjon av 400 E/kg/døgn til voksne. Lavere dosering (300 E/kg/døgn) hos kvinner over 70 år og ved nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Dosen justeres i henhold til effekt på APTT som skal måles daglig. APTT skal være 1,5–2,5 ganger øvre referansegrense.

• Barn: Dosering av standard heparin til barn

  Alder	Bolus (E/kg)	Vedlikehold (E/kg/time)
  Premature < 28 ukers gestasjonsalder	25	15
  Premature 28–36 ukers gestasjonsalder	50	20
  Fullbårne nyfødte – 1 år	75	30
  Over 1 år	75	20

• Til skylling (perifer venekanyle etc.): 100 E hver 12. time

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling.

Bivirkninger

• Blødning: Frekvensen er lav ved kontrollert intravenøs infusjon (3–11 % hos pasienter med normal hemostase). Hb bør kontrolleres daglig eller hver annen dag under pågående heparinbehandling. Heparin seponeres ved behandlingstrengende blødning, ev. gis blodtransfusjon. Ved betydelig blødning nøytraliseres heparineffekten ved langsom intravenøs injeksjon av 50 mg protamin (1 mg nøytraliserer 100 IE heparin). Effekten av protamin bekreftes ved delvis eller full normalisering av APTT.

• Heparinindusert trombocytopeni (HIT): HIT forekommer hos ca. 1 av 2000 pasienter som behandles med heparin i 5 døgn eller mer. Mekanismen er utvikling av antistoff rettet mot komplekset mellom heparin og platefaktor 4 fra trombocytter. Nyoppståtte tromboser som følge av HIT kan være arterielle og prognosen er alvorlig. Fallende blodplatetall skal gi mistanke, og fall > 50 % av utgangsverdi uten annen forklaring er diagnostisk. Heparin seponeres hvis blodplatene faller under 100⋅10⁹/l, og blodplatetallet skal følges daglig. Hvis det er startet med warfarin og INR har steget til > 1,5, er det som regel tilstrekkelig å intensivere warfarinbehandlingen. Hvis INR er mindre enn 1,5, bør heparin erstattes med et annet antitrombotisk middel, f.eks. argatroban, som er en trombinhemmer og som gis intravenøst. Fondaparinuks har også vært vellykket brukt til behandling av HIT. Det foreligger også mange kasus-rapporter vedrørende vellykket behandling med DOAK (dabigatran, apiksaban, edoxaban og rivaroksaban).

  Trombektomi kan være aktuelt ved perifer arteriell trombose. Trombolytisk behandling kan være aktuelt, men må vurderes i forhold til trombocytopeni. Ved HIT med kompliserende trombose bør hematolog og karkirurg kontaktes. Avdeling for blodsykdommer ved Oslo universitetssykehus Rikshospitalet, telefon 23 07 00 00, kan kontaktes.

• Andre bivirkninger: Anafylaksi (svært sjelden), osteoporose ved langvarig behandling, reversibel alopeci og aldosteronhemning er rapportert. Svært sjeldne hudreaksjoner som kan være alvorlige, f.eks. hudnekrose.

Graviditet, amming

Passerer ikke placenta eller over i morsmelken. Ansees som trygt å bruke av gravide og ammende. (Se også T4 Venøs trombose i graviditeten.)

Forsiktighetsregler

Pasienter med latent blødningsfokus (ulcus, nyrestein) behandles med forsiktighet. Unngå intramuskulære injeksjoner og arteriell punksjon i lyske. Pasienter som behandles med heparin, må observeres nøye med henblikk på blødning.

Kontraindikasjoner

Heparinoverømfintlighet (sjelden). Heparinindusert trombocytopeni (HIT). Nylig eller pågående blødning, inklusive nylig hjerneblødning. Nylige skader og operasjoner i sentralnervesystemet og øyet. Alvorlige koagulasjonsdefekter. Bakteriell endokarditt. Heparinbehandling perioperativt, hos nyopererte pasienter og ved skader/traumer må vurderes i forhold til risiko for trombose og blødning. Forsiktighet anbefales hos pasienter med trombocytopeni (spesielt når trombocyttene faller under 40·10⁹/L) og hos pasienter med nedsatt trombocyttfunksjon (f.eks. pasienter pasienter som bruker blodplatehemmere). Det samme gjelder pasienter med alvorlig leversvikt eller vitamin K-mangel.

Kontroll og oppfølging

Dosen justeres i henhold til effekt på APTT (måles daglig; skal være 1,5–2.5 ganger forlenget i forhold til øvre referansegrense for APTT-reagenset). Overdosering: Antidot er protamin.