Egenskaper

Obetikolsyre er en selektiv og potent agonist for farnesoid X-reseptoren (FXR), en nukleær reseptor som uttrykkes ved høye nivåer i leveren og tarmen. FXR antas å være en viktig regulator av gallesyrebaner og inflammatoriske, fibrotiske og metabolske baner. FXR-aktivering reduserer de intracellulære hepatocytt-konsentrasjonene av gallesyre ved å undertrykke de novo-syntese fra kolesterol, samt ved å øke transporten av gallesyre ut av hepatocyttene. Dette begrenser total mengde sirkulerende gallesyre samtidig som det fremmer kolerese, slik at leverens eksponering for gallesyre reduseres.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Tmax ca. 2 timer. Proteinbinding: >99%. Fordeling: Vd 618 liter. Metabolisme: I lever og tarm. Obetikolsyre konjugeres med glysin eller taurin i leveren og utskilles i galle, og reabsorberes deretter ved enterohepatisk sirkulasjon. Etter daglig administrering akkumuleres konjugater med samme farmakologiske aktivitet som modersubstansen (in vitro). Utskillelse: >87% i feces, <3% i urin.

Indikasjoner

Behandling av primær biliær kolangitt (også kjent som primær biliær cirrhose); enten i kombinasjon med ursodeoksykolsyre (UDCA) hos voksne med en utilstrekkelig respons på UDCA, eller som monoterapi hos voksne som ikke tåler UDCA.

Ocalivas markedsføringstillatelse er tilbakekalt på grunn av negativt nytte-risikoforhold. Behandlingsalternativer skal vurderes for pasienter som allerede går på Ocaliva. Ingen nye pasienter skal begynne på Ocaliva utenfor kliniske studier. For utdypende, se Nettressurser nedenfor. 

Dosering og administrasjon

Før behandlingsstart må leverstatus være kjent. Startdose (pasienter med normal leverfunksjon og ikke-cirrhotisk lever/Child-Pugh A) er 5 mg 1 gang daglig. Basert på en vurdering av toleranse etter 6 måneder skal dosen økes til 10 mg 1 gang daglig for å oppnå optimal respons. Dosejustering av samtidig administrert ursodeoksykolsyre (UDCA) er ikke nødvendig. Håndtering og dosejustering ved alvorlig pruritus: Håndteringsstrategier inkluderer tillegg av gallesyrebindende resin eller antihistamin. Ved alvorlig intoleranse pga. pruritus skal ett av følgende vurderes: Redusere dosen med obetikolsyre til 5 mg annenhver dag for pasienter som er intolerante overfor 5 mg 1 gang daglig, eller til 5 mg 1 gang daglig for pasienter som er intolerante overfor 10 mg 1 gang daglig, midlertidig seponere obetikolsyre i opptil 2 uker etterfulgt av ny oppstart med redusert dose, fortsette å øke dosen til 10 mg 1 gang daglig, hvis det tolereres, for å oppnå optimal respons, vurdere å seponere obetikolsyre for pasienter som fortsetter å oppleve vedvarende uutholdelig pruritus. Se også SPC.

OBS. Dosefrekvensen skal reduseres betydelig hos pasienter med videreutvikling til fremskreden sykdom i.e. dekompensert cirrhose/Child-Pugh B eller C evt. ned til 5 mg 1 gang ukentlig. 

Overdosering/Forgiftninger

Se G12 Obetikolsyre

Symptomer: Pruritus og reversibel økning i levertransaminaser er sett ved administrering av 250 mg i 12 etterfølgende dager. Hos PBC-pasienter som fikk 25 mg eller 50 mg 1 gang daglig, ble det rapportert en doseavhengig økning i forekomsten av leverrelaterte bivirkninger (f.eks. ascites, oppblussing av primær biliær kolangitt, nytt utbrudd av gulsott) samt økning i transaminaser og bilirubin. Behandling: Nøye overvåkning. Støttende behandling gis etter behov. Se Giftinformasjonens anbefalinger: A05A A04

Bivirkninger

Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Abdominale smerter og ubehag. Hud: Pruritus. Øvrige: Fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Unormal funksjon i skjoldkjertelen. Gastrointestinale: Forstoppelse. Hjerte/kar: Palpitasjoner. Hud: Eksem, utslett. Luftveier: Orofaryngeal smerte. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi. Nevrologiske: Svimmelhet. Øvrige: Perifert ødem, pyreksi.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: Erfaring hos ammende mangler. Teoretisk liten overgang til morsmelk pga. høy proteinbinding (> 99 %). Fertilitet: Ingen humane data. Studier på dyr indikerer ingen direkte eller indirekte effekter på fertilitet.

Forsiktighetsregler

Leverrelaterte bivirkninger: Økning i ALAT og ASAT samt kliniske tegn og symptomer på hepatisk dekompensering er sett, og har oppstått så tidlig som i løpet av 1. behandlingsmåned. Leverrelaterte bivirkninger er primært sett ved doser >10 mg daglig. Pasienten skal overvåkes for økning i biokjemiske levertester og for utvikling av leverrelaterte bivirkninger. Alvorlig pruritus: Er rapportert. For håndtering, se Dosering.

Nettressurser

DMP: Markedsføringstillatelsen til Ocaliva er trukket. Sist oppdatert 06.12.2024.

EMA: Revocation of conditional marketing authorisation for Ocaliva.  Benefits of Ocaliva no longer considered to outweigh its risks. 3. desember 2024.

Kilder

EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51:237-267.

Lindor KD. et al: High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50:808-814.

Olsson R. et al: High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005; 129:1464-1472.

Current consensus on the management of primary sclerosing cholangitis K. Wienckea, K.M. Bobergb,∗Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2011) 35, 786—791.

Obetikolsyre. Ocaliva SPC.

Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, Lindor K, et. al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology. 2015 Apr;148(4): 751-61.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.005. Epub 2014 Dec 11.

Nevens F, Andreone P, Mazzella G et. al.. POISE Study Group. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2016; 375(7): 631-43. doi: 10.1056/NEJMoa1509840.

Saffioti F, Gurusamy K, Eusebi LH et. al. Pharmacological interventions for primary biliary cholangitis: an attempted network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 28;3:CD011648. doi: 10.1002/14651858.CD011648.pub2.

Samur S, Klebanoff M, Banken R et. al. Long-term clinical impact and cost-effectiveness of obeticholic acid for the treatment of primarybiliary cholangitis. Hepatology 2017; 65(3): 920-928. doi: 10.1002/hep.28932. Epub 2017 Jan 17.

EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primarybiliary cholangitis. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2017 Apr 18. pii: S0168-8278(17)30186-1. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022.