Generelt

For utfyllende legemiddelomtale, se SPC.

Egenskaper

Tezakaftor er en selektiv CFTR-korrigerende substans som bedrer cellulær prosessering og transport slik at mengden CFTR og på celleoverflaten øker, noe som gir økt kloridtransport. Ivakaftor er en CFTR-forsterker som bidrar til økt kloridtransport ved å øke sannsynligheten for åpen kanal (eller regulering) av CFTR-proteinet på celleoverflaten. Den kombinerte effekten gir økt mengde og funksjon av CFTR på celleoverflaten, og dermed økt væskeinnhold i bronkialsekret og bedret ciliefunksjon i bronkialepitel. Eksakt mekanisme er ikke fastslått.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Median T_maks er for tezakaftor ca. 4 timer og for ivakaftor ca. 6 timer etter måltid. AUC for ivakaftor øker ca. 3 ganger når tatt med fettholdig mat. Proteinbinding: 99%. Halveringstid: Ca. 156 timer for tezakaftor, ca. 9 timer for ivakaftor. Tilsynelatende clearance ca. 1,3 liter/time for tezakaftor, ca. 15,7 liter/time for ivakaftor. Metabolisme: Tezakaftor metaboliseres av CYP3A4 og CYP3A5 (inkl. til flere aktive metabolitter). Ivakaftor metaboliseres primært av CYP3A og CYP3A5 (inkl. til 1 aktiv metabolitt). Utskillelse: Tezakaftor via feces (72%) og urin (14%). Ivakaftor via feces (87,8%), ubetydelig urinutskillelse.

Indikasjoner

Behandling, i kombinasjonsregime med ivakaftor tabletter, av pasienter med cystisk fibrose (CF) fra 6 års alder som er homozygote for F508del-mutasjonen, eller som er heterozygote for F508del-mutasjonen og har én av følgende mutasjoner i cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR)-genet: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G og 3849+10kbC→T.

Dosering og administrasjon

Skal kun forskrives av lege med erfaring i behandling av cystisk fibrose. Ved ukjent genotype skal en nøyaktig og validert genotypingsmetode foretas. Voksne, ungdom og barn >12 år: Anbefalt dose er 1 tablett tezakaftor/ivakaftor om morgenen og 1 tablett ivakaftor 150 mg om kvelden, 12 timer mellomrom. For utdypende informasjon, se SPC.

Overdosering

Se G12 . 

Bivirkninger

Svært vanlige: Nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjon, hodepine, svimmelhet, abdominalsmerte, diaré, utslett, økte transaminaser. Se SPC.

Interaksjoner

Samtidig bruk av CYP3A-induktorer (se G6 Tabeller og FK Symkevi, Interaksjoner) kan gi redusert effekt, og samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer anbefales ikke. Dosen bør justeres ved samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A-hemmere (se G6 Tabeller  og FK Symkevi, Dosering), da eksponeringen kan økes. Mat eller drikke som inneholder grapefrukt eller pomerans (bitre appelsiner) bør unngås, da eksponeringen kan økes. Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av P-gp-hemmere. Forsiktighet skal utvises ved samtidig bruk av OATP1B1-substrater. Substrater for transportproteinene OCT1 (SLC22A1), MATE1 (SLC47A1), MATE2 (SLC47A) og BSEP (ABCB11) bør brukes med forsiktighet. INR-overvåkning anbefales ved samtidig bruk av warfarin, da ivakaftor kan hemme CYP2C9. Det bør utvises forsiktighet, og relevant overvåkning anbefales, ved samtidig bruk med digoksin eller andre P-gp-substrater med lav terapeutisk indeks. Se også G6 Interaksjoner. 

Se SLV interaksjonssøk.

Graviditet, amming

Graviditet: Overgang i placenta er ukjent. Bruk under graviditet bør unngås.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent, men risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må besluttes om amming eller behandling skal opphøre.

Fertilitet: Effekt på fertilitet er ukjent.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet anbefales ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom. Brukes ved sterkt nedsatt leverfunksjon kun dersom nytten forventes å oppveie risiko, se Dosering. Leverfunksjonsprøver er anbefalt hver 3. måned 1. behandlingsår og deretter årlig. Ved tidligere forhøyet ALAT, ASAT eller bilirubin, bør doseringen avbrytes og laboratorieprøver overvåkes nøye til forstyrrelsen opphører, og videre behandling bør overveies etter individuell nytte-/risikovurdering. Bruk hos organtransplanterte anbefales ikke. Øyeundersøkelser før og under behandling anbefales hos barn, da ikke-medfødt uklar linse uten synspåvirkning er rapportert hos barn. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienter som opplever svimmelhet, bør frarådes å kjøre eller bruke maskiner til symptomene avtar.

Metodevurdering

Tezakaftor/ivakaftor: Kombinasjonsbehandling tezakaftor/ivakaftor morgen og ivakaftor (Kalydeco) kveld hos pasienter med cystisk fibrose. For status se Nye metoder