Egenskaper

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Farmakokinetikk

Serotoninantagonistene har halveringstider i området fra 3–6 timer for granisetron og opp til ca. 40 timer for palonosetron. Den kvalmestillende effekten vedvarer i lang tid etter at midlene er eliminert fra sirkulasjonen forenlig med persisterende farmakodynamiske effekter. 5-HT₃-reseptorantagonistene metaboliseres alle over cytokrom P450-systemet, noe som kan ha betydning i relasjon til klinisk effekt, interaksjons- og bivirkningspotensial. Tropisetron metaboliseres vesentlig over CYP2D6, mens granisetron i første rekke metaboliseres over CYP3A4. Ondansetron er gjenstand for omfattende metabolisering i leveren over enzymene CYP2D6 og i tillegg CYP1A2, CYP2E1 eller CYP3A4. Den ekstensive levermetaboliseringen av ondansetron ligger til grunn for et dosejusteringsbehov ved sviktende leverfunksjon. Om lag halvparten av dosert palonosetron undergår metabolisering vesentlig over CYP2D6, samt med et lite bidrag fra CYP3A4 og CYP1A2. Genetisk variabilitet, dvs. polymorfismer i CYP2D6, kan influere på behandlingseffekten, og det kan være aktuelt å foreta genotyping bl.a. ved uventede kliniske effekter. Det er videre holdepunkter for at genetiske polymorfismer også i transportproteiner (p-glykoprotein) kan være av betydning for den antiemetiske effekt av serotoninantagonister.

Indikasjoner

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

Dosering

Ved cytostatikakurer som varer over flere dager, administreres 5-HT₃-reseptorantagonistene hver dag i kurens lengde, bortsett fra palonosetron som gis annenhver dag. Se de enkelte legemidler.

Bivirkninger

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Overdosering

Se G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.
Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighetsregler

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.