Egenskaper

Klassifisering: Rekombinant, humanisert monoklonalt IgG_2/4k-antistoff. Tilvirkningsprosessen omfatter spesifikke trinn for virusinaktivering og -fjerning. Virkningsmekanisme: Bindes med høy affinitet til humant C5-komplementprotein, slik at spalting til C5a og C5b hemmes og dannelsen av det terminale komplementkomplekset C5b-9 hindres. Eculizumab opprettholder de tidlige komponentene i komplementaktiveringen som er nødvendige for opsonisering av mikroorganismer og fjerning av immunkomplekser. Administrering blokkerer ukontrollert terminal komplementaktivering og blokkerer påfølgende komplementmediert intravaskulær hemolyse hos pasienter med paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) og komplementmediert trombotisk mikroangiopati (TMA) hos pasienter med atypisk hemolytisk-uremisk syndrom (HUS).

Farmakokinetikk

Halveringstid: Eliminasjons T_1/2 er ca.11 og 12 dager hos henholdsvis PNH og atypisk HUS. Clearance er ca. 0,3 ml/time/kg og 0,014 liter/time (kroppsvekt 70 kg) hos henholdsvis PNH og atypisk HUS. Steady state anslås å inntreffe etter ca. 49-56 dager hos PNH-pasienter. Plasmautskiftning hos pasienter med atypisk HUS reduserer eculizumabkonsentrasjonen i serum med 50% og eliminasjons T_1/2 til 1,3 timer etter 1 times intervensjon. Tilleggsdosering anbefales derfor i slike tilfeller. Terapeutisk serumkonsentrasjon: Farmakodynamisk aktivitet korrelerer direkte med serumkonsentrasjon av eculizumab. Tilnærmet fullstendig blokade av hemolytisk aktivitet oppnås hos de fleste PNH-pasienter og hos alle pasienter med atypisk HUS ved opprettholdelse av bunnivåer på henholdsvis ≥35 μg/ml og ca. 50-100 µg/ml. Metabolisme: Humane antistoffer nedbrytes ved endocytose i celler i det retikuloendoteliale system. Eculizumab inneholder bare naturlig forekommende aminosyrer og har ingen kjente aktive metabolitter.

Indikasjoner

• Voksne og barn:

  • Paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). Holdepunkter for klinisk effekt er vist hos pasienter med hemolyse og klinisk(e) symptom(er) som indikerer høy sykdomsaktivitet, uavhengig av tidligere historie med transfusjoner. 

  • Atypisk hemolytisk-uremisk syndrom (atypisk HUS). 

  • Refraktær generalisert myasthenia gravis (gMG) hos pasienter som er positive for antistoffer mot acetylkolinereseptorer (AChR).

• Voksne:

  • Neuromyelitis optica-spektrumforstyrrelse (NMOSD) hos pasienter som er positive for antistoffer mot akvaporin-4 (AQP4) med et sykdomsforløp med tilbakefall.

Har også vært brukt med hell ved katastrofalt antistoffsyndrom (off-label).

For utfyllende, se SPC. 

Dosering og administrasjon

• Voksne pasienter:

  • PNH ≥ 18 år: 4 ukers startfase etterfulgt av vedlikeholdsfase:

    • Startfase: 600 mg eculizumab gitt som en 25-45 minutters intravenøs infusjon hver uke de første 4 ukene.

    • Vedlikeholdsfase: 900 mg eculizumab gitt som en 25-45 minutters intravenøs infusjon den 5. uken, etterfulgt av 900 mg eculizumab gitt som en 25–45 minutters intravenøs infusjon hver 14.±2 dag (se SPC).

  • Atypisk HUS og refraktær gMG ≥ 18 år: 4 ukers startfase etterfulgt av en vedlikeholdsfase:

    • Startfase: 900 mg eculizumab gitt som en 25–45 minutters intravenøs infusjon hver uke de første 4 ukene.

    • Vedlikeholdsfase: 1200 mg eculizumab gitt som en 25–45 minutters intravenøs infusjon den 5. uken, etterfulgt av 1200 mg eculizumab gitt som en 25–45 minutters intravenøs infusjon hver 14.±2 dag (se SPC).

• Pediatriske pasienter:

  • PNH eller atypisk HUS med kroppsvekt ≥ 40 kg behandles med de respektive anbefalte voksendoseringene.

  • PNH eller atypisk HUS med kroppsvekt < 40 kg, se tabell i SPC.

  • Refraktær gMG: Eculizumab er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter.

Overdosering

Se G12 

Bivirkninger

Den alvorligste bivirkningen er meningokokksepsis. Vanligste bivirkning hos barn er hodepine. Antistofftiter mot eculizumab er påvist hos 2% av PNH-pasienter og 3% av pasientene med atypisk HUS. Se SPC.

Kontraindikasjoner

Behandling skal ikke startes ved pågående Neisseria meningitidis-infeksjon, hos pasienter som ikke er vaksinert mot Neisseria meningitidis, eller som ikke får forebyggende antibiotikabehandling inntil 2 uker etter vaksinering. Se SPC.

Graviditet, amming

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling og inntil 5 måneder etter behandling. Graviditet: Ingen kliniske data på bruk under graviditet. Reproduksjonsstudier hos dyr er ikke utført med eculizumab. Det er kjent at humant IgG passerer placentabarrieren hos mennesker, og det er derfor mulig at eculizumab kan forårsake terminal komplementhemming i fosterets sirkulasjon. Eculizumab skal derfor bare gis til en gravid kvinne hvis strengt nødvendig. Amming: Det er ukjent om eculizumab blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Da mange legemidler og immunglobuliner utskilles i morsmelk, og på grunn av faren for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, bør ammingen avbrytes under behandling og inntil 5 måneder etter behandling. Fertilitet: Ingen spesifikke fertilitetsstudier er blitt utført.

Forsiktighetsregler

Behandlingen gjør pasientene mer utsatt for meningokokkinfeksjon (Neisseria meningitidis), og meningokokksykdom forårsaket av alle serogrupper kan oppstå. Tilfeller av alvorlige eller fatale meningokokkinfeksjoner er rapportert ved bruk av eculizumab. Med hensyn til effektiv meningokokkvaksinering og/eller forebyggende antibiotikabehandling, samt oppfølging, se SPC.  PNH-pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på intravaskulær hemolyse, inkl. serumnivåer av LD. Pasienter med atypisk HUS bør overvåkes for TMA ved måling av blodplatetall, LD-serumnivå og serumkreatinin. Ved intravaskulær hemolyse/TMA kan dosejustering være nødvendig, innenfor anbefalt doseringsplan med hver 14. ± 2 dag i vedlikeholdsfasen (inntil hver 12. dag). Seponering ved PNH: Tegn og symptomer på alvorlig intravaskulær hemolyse bør følges. Alvorlig hemolyse påvises ved serumnivåer av LD over nivået før behandling, sammen med noe av følgende: >25 % absolutt fall i PNH-klonestørrelse (i fravær av fortynning pga. transfusjon) i løpet av ≤ 1 uke, hemoglobin < 5 g/dl eller et fall > 4 g/dl i løpet av ≤ 1 uke, angina, endret mental status, 50 % økning i serumkreatinin eller trombose. Overvåkning i minst 8 uker for å påvise alvorlig hemolyse og andre reaksjoner. Ved alvorlig hemolyse etter seponering skal følgende prosedyrer/behandlinger vurderes: Blodtransfusjon (erytrocyttkonsentrat (RBC)) eller utskiftingstransfusjon hvis PNH-RBC er >50 % av totale RBC ved flowcytometri, behandling med antikoagulantia, kortikosteroider eller gjenopptatt behandling med eculizumab. Seponering ved atypisk HUS: Nøye overvåkning av tegn på alvorlige TMA-relaterte komplikasjoner. Disse kan påvises vha. (i) enten to av følgende eller gjentatte målinger av én av følgende: Reduksjon i blodplatetall ≥ 25 % sammenlignet med enten baseline eller høyeste blodplatetall under behandlingen, økning i serumkreatinin ≥ 25 % sammenlignet med baseline eller nadir under behandlingen, eller økning i serum-LD ≥ 25 % sammenlignet med enten baseline eller nadir under behandlingen, eller (ii) én av følgende: Endring i mental status eller krampeanfall, angina eller dyspné, eller trombose. Dersom dette oppstår skal gjenoppstart av behandlingen, plasmaferese/-infusjon eller organspesifikke støttende tiltak som dialyse, mekanisk ventilering eller antikoagulantia vurderes. Natriuminnhold: 5 mmol/dose. Må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

Interaksjoner

Se SLV interaksjonssøk.

Metodevurdering

Eculizumab (Soliris). Legemiddel til behandling av pasienter med behandlingsrefraktær generalisert myasthenia gravis.