Antidepressive legemidler kan inndeles i selektive og ikke-selektive reopptakshemmere samt andre antidepressiver.

Genetiske faktorer kan påvirke farmakokinetikk og farmakodynamikk av antidepressiva, og dermed bidra til forskjellene i effekt og bivirkninger innenfor denne legemiddelgruppen. Genetisk polymorfisme i leverenzymene CYP2D6, CYP2C19 og CYP2B6 kan forårsake forskjeller i systemisk eksponering av de fleste antidepressiva.

Se f.eks. OUS Avdeling for farmakologi - klinisk farmakologi, farmakogenetiske analyser for generell omtale og tabeller.

Antidepressive legemidler er indisert når stemningsleiet er sykelig senket og kan brukes alene, i kombinasjon med psykoterapi eller andre intervensjoner. Den generelle virkningsmekanismen er stimulering av monoaminenes funksjoner som man tror er påvirket ved depresjoner. De ulike legemidlene utøver sin virkning via gruppespesifikke reseptorer. Et legemiddel fra en gruppe antidepressiver kan derfor ha effekt der den andre gruppen ikke har ført til målet. Antidepressiver kan gi betydelig ubehag ved brå seponering, særlig for midlene som har kortest halveringstid.

1. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) har sterkt hemmende virkning på reopptak og dermed inaktivering av serotonin ved serotonerge synapser.
2. Uselektive monoaminopptakshemmere (Trisykliske antidepressiver – TCA) hemmer reopptak og derved inaktivering av synaptisk frigjort serotonin og noradrenalin. TCA har i tillegg mer eller mindre antikolinerg og antihistaminerg virkning og enkelte andre virkninger som ikke synes å spille noen terapeutisk rolle, men som ofte gir plagsomme bivirkninger.
3. Andre antidepressiver er en heterogen gruppe med forskjellige virkningsmekanismer.
4. Irreversible, uselektive reopptakshemmere (MAOH) fenelzin og tranylcypromin gir ikke-selektiv hemning av begge typer monoaminoksidase (MAO A og B).
5. Se også tabell: Halveringstider, sedativ og antikolinerg effekt.

Flere meta-analyser har vist at antidepressiver kan gi behandlingsrespons på depresjonssymptomer og føre til remisjon, men effektstørrelsene er små til moderate. Evidensgrunnlaget er utfordret av heterogenitet, metodologisk variabilitet og høy placebo-respons. Blant alle antidepressiver kom venlafaksin og fluoksetin best ut, men det er liten forskjell mellom legemidlene. Det er visse holdepunkter for at TCA er noe bedre enn SSRI ved depresjoner med somatisk syndrom.

Fordelen med SSRI og SNRI (serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere) er at de er mindre toksiske og har mindre bivirkninger enn TCA. SSRI og SNRI egner seg godt hos eldre pasienter, antakelig pga. den svake antikolinerge virkningen. Merk at polyfarmasi hos eldre pasienter kan by på problemer. Ved depresjon hos barn og ungdom har antidepressiver usikker effekt. Indikasjonsstillingen bør være streng særlig hos unge pasienter, da disse medikamentgruppene (m. fl.) har en rekke bivirkninger.

Midlene absorberes hurtig og fullstendig i tynntarmen, men 25–75 % metaboliseres allerede ved førstepassasje gjennom leveren. Aktive metabolitter kan til dels ha annen virkningsprofil enn modersubstansen. Metaboliseringen viser betydelige individuelle forskjeller, dette er vesentlig genetisk bestemt. Individuell dosering er derfor nødvendig. Halveringstiden varierer mellom de ulike gruppene og legemidlene. Se tabell: Halveringstider, sedativ og antikolinerg effekt. Økt serumkomsentrasjonsnivå øker aktiviteten på virkningsstedet og uteblivende forventet effekt kan være forårsaket av lav serumkonsentrasjon. Risikoen for toksiske bivirkninger øker generelt med plasmakonsentrasjonen.

1. Depresjon og profylaktisk mot tilbakefall av depresjon
2. Generalisert angstlidelse (SSRI, SNRI, TCA)
3. Panikkangst (SSRI, venlafaksin, klomipramin)
4. Sosial fobi (klomipramin, SSRI, venlafaksin)
5. Tvangslidelse (SSRI, klomipramin)
6. Bulimi (fluoksetin)
7. Posttraumatisk stresslidelse (SSRI)
8. Depresjon ved hjerneorganiske tilstander som slag og Alzheimers sykdom og ved psykiske og atferdsmessige symptomer hos demente, også uten samtidig depresjon (SSRI)
9. Nevropatiske smerter, kroniske smerter og spenningshodepine (amitriptylin)
10. Diabetisk nevropati (duloksetin)
11. Premenstruell dysfori (SSRI)

Graviditet: Se de enkelte grupper antidepressiver og de enkelte midlene.

Amming: Langtidseffekt på atferd og psykomotorisk utvikling hos brysternærte barn er ukjent. Amming anses trygt der mor bruker antidepressive medikamenter, også ved fullamming, et forbehold for premature barn. En adekvat behandling av postpartum depresjon hos mor vil ha betydning for barnets velvære og utvikling. Se også de enkelte grupper antidepressiver og de enkelte midlene.

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene.

SSRI, SNRI og TCA må ikke gis samtidig med MAO-hemmere eller de første to ukene etter behandling med uselektive, irreversible MAO-hemmere.

Doseringen individualiseres ut fra terapeutisk effekt, bivirkninger og eventuell serumkonsentrasjonsbestemmelse av legemidlet. Kontroll av serumkonsentrasjonen kan være til nytte ved terapisvikt, mistanke om toksiske eller unormalt mye bivirkninger, eller ved rene forgiftninger og når det er mistanke om legemiddelinteraksjoner.

Seponeringssymptomer forekommer hos ca. 30 % av pasientene og er klart verst etter brå seponering pga. den serotonerge virkningsmekanismen (SSRI, SNRI) eller pga. den antikolinerge virkningen (TCA). Forekomsten av seponeringssymptomer er størst ved preparater som har kort halveringstid som paroksetin og venlafaksin, minst ved preparater med lang halveringstid som fluoksetin.

Symptomene er svimmelhet, koordinasjonsforstyrrelser, hodepine, irritabilitet, kvalme, parestesier (ofte som følelse av elektriske støt) samt kortvarig desorientering (SSRI, SNRI) og gastrointestinale plager, søvnløshet, angst, uro (TCA). Pasientene må informeres om at dette kan forekomme da symptomene hos de som får dette er svært plagsomme, kan virke skremmende og kan håndteres.

Symptomene kan vare fra få dager opptil 3 uker, hos noen personer lenger. Motvirkes ved langsom prosentvis nedtrapping av dosen over flere uker. Enkelte har behov for en enda mer langsom tilnærming. Ved plagsomme seponeringssymptomer anbefales det å gå tilbake til siste tolererte dose og redusere hastigheten på nedtrappingen.

Korttidsbruk av benzodiazepiner kan lindre angst og søvnløshet, og antipsykotika vil kunne forsterke den antidepressive effekten ved psykotisk depresjon. Litium kan forsterke og påskynde den antidepressive effekten og er indisert ved terapiresistens. Effekt ved kombinasjon av antidepressiv og trijodtyronin er uklar. Kombinasjon av flere antidepressiver med ulik virkningsmekanisme kan forsterke virkningen, f.eks. kombinasjon av SSRI, SNRI eller TCA med mianserin. En bør være forsiktig med å kombinere flere legemidler med serotonerg profil ettersom det kan fremprovosere serotonergt syndrom. Ved kombinasjon av ulike legemidler bør en alltid ha farmakokinetiske interaksjoner i tankene og overveie serumkonsentrasjonsmålinger, se Farmakologiportalen.

Selvmordsrisiko Det å lide av en depresjon er assosiert med økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord. Behandling av tilstanden reduserer risikoen. Bruk av antidepressiver er assosiert med en noe økt risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk hos pasienter under 25 år. Denne risikoen må veies opp mot risikoen den ubehandlede tilstanden medfører. Ved behandling med antidepressiver er det svært viktig å følge pasienten tett i starten av behandling, ved endring av doser og ved avslutning av behandling med medikamentet, da dette er perioder assosiert med høyere risiko. Pasienten må følges nøye fram til bedring av tilstanden, og alle pasienter som får forskrevet antidepressiva skal innkalles til kontroll i løpet av de første 1-2 ukene etter oppstart. Pasienter med selvmordsrelaterte hendelser i anamnesen eller som har betydelig grad av selvmordstanker før behandlingsoppstart, har større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk, og bør følges nøye under behandlingen. Pasient (og pårørende) bør være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og nødvendigheten av å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår.

Hyponatremi kan forekomme ved bruk av antidepressiver med serotonerg effekt (SSRI, SNRI, TCA), spesielt hos eldre mennesker og ved samtidig bruk av andre legemidler som gir hyponatremi (f.eks. diuretika eller andre psykofarmaka). SSRI og SNRI gir høyere risiko for SIAD (syndrom med økt utskillelse av antidiuretisk hormon) enn andre antidepressiver Tilstanden må mistenkes hvis pasienten utvikler utpreget søvnighet, sløvhet, konfusjon og/eller kramper. Forsiktighet anbefales hos pasienter med høyere risiko; > 60 år, kvinne, lav BMI, historikk på hyponatremi, somatiske tilstander som bl.a. levercirrhose eller pasienter som samtidig behandles med andre legemidler som kan gi hyponatremi. Ved symptomatisk hyponatremi, bør seponering vurderes og hensiktsmessigmedisinsk behandling igangsettes.

Blødninger SSRI og SNRI påvirker også reopptak av serotonin i blodplatene og medfører dermed en platehemmende effekt som gir økt blødningsrisiko på ca. 36 % for SSRI. Denne risikoen øker i kombinasjonsbruk med NSAIDs. Unormale blødninger som f.eks. ekkymoser, purpura og andre blødninger, som gastrointestinale eller gynekologiske blødninger, er rapportert i sjeldne tilfeller. Forsiktighet anbefales ved behandling med antikoagulantia og/eller legemidler som hemmer blodplatefunksjonen (inklusive NSAIDs, acetylsalisylsyre) og ved kjent blødningstendens/blødersykdom.

Mani/hypomani Risikoen for å utvikle mani under bruk av antidepressiver er lav, anslås samlet til å være under 1%. Brukes med forsiktighet ved mani/hypomani i anamnesen, og bør seponeres hvis en pasient går inn i en manisk fase. Antidepressiver bør ikke gis ved bipolar depresjon uten samtidig bruk avstemningsstabiliserende medikament og kun under tett oppfølging.

Serotonergt syndrom er en potensielt livstruende tilstand, men oppstår sjelden. Forekomsten er ukjent siden det er stor variasjon i alvorlighetsgrad, hvor det vanligste er milde til moderate episoder. Det er økt risiko for serotonergt syndrom ved samtidig bruk av flere serotonerge virkestoffer særlig om det skjer via forskjellig virkningsmekanisme: Virkestoffer som reduserer reopptak av serotonin (SSRI, SNRI, TCA, tramadol m.fl.), virkestoffer som øker utskillelsen av serotonin (kokain, amfetamin, MDMA), virkestoffer som hemmer serotonin metabolismen (MAO-hemmere), serotoninreseptoragonister (buspiron, triptaner, fentanyl m.fl.) og litium som øker sensitiviteten til postsynaptiske serotoninreseptorer. Symptomer på serotonergt syndrom inkluderer endret mental tilstand (f.eks. forvirring, agitasjon, hallusinasjoner, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, ustabilt blodtrykk, hypertermi), nevromuskulære forstyrrelser (f.eks. hyperrefleksi, manglende koordinasjon, tremor) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, oppkast, diaré). Hvis disse symptomene oppstår, skal behandlingen seponeres umiddelbart og symptomatisk behandling initieres.

Kramper Det er en potensiell risiko for kramper ved behandling med antidepressiver, men forekomsten er svært sjelden (anslått til 0,1 %). Bør gis med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt kramper eller ustabil epilepsi. Behandlingen bør seponeres hos pasienter som utvikler kramper eller får økt krampefrekvens.

Ved behandlingens start bør pasienten og helst pårørende informeres om følgende:

1. Den begynnende gunstige virkningen av legemidlet kommer gradvis, gjerne i løpet av 1–2 uker, og full effekt kan ikke ventes før etter 4–6 uker eller mer.
2. Hvis det blir gitt benzodiazepiner som tilleggsbehandling mot angst og søvnløshet initialt, bør det avtales med pasienten at denne behandlingen skal fases ut etter ca. 2 uker.
3. Bivirkningene kan være plagsomme, spesielt i startfasen. Ved uventet sterke bivirkninger økes ikke dosen etter skjema før legen er kontaktet. Ved munntørrhet (TCA, SSRI) er omhyggelig tannhygiene viktig for å hindre karies; sukkerfri tyggegummi, bruk av fluor og hyppig skylling med vann kan hjelpe.
4. Overdosering av antidepressiver kan være farlig både for barn og voksne. Preparatene må oppbevares under trygge forhold.
5. Bør ikke kombineres med alkohol (i alle fall ikke utover små mengder). Bilkjøring er uforsvarlig ved tretthet.
6. Annen lege eller tannlege som pasienten søker, må informeres om medikasjonen.
7. Pasienten må instrueres om å ta kontakt dersom selvmordstanker skulle oppstå eller bli forverret. Ved konkrete selvmordsplaner må innleggelse vurderes.
8. Legemiddelbehandlingen bør kombineres med råd om gunstig livsstil (fast døgnrytme, lite alkohol, mye fysisk aktivitet).

metodebok.no Laboratorietjenester (OUS). Analyser farmakologi inkl legemidler og farmakogenetiske analyser.