Hepatolentikulær degenerasjon er en autosomal recessiv arvelig defekt i kobbermetabolismen. Prevalens omlag 5 per million innbyggere. Sykdommen fører til skade i lever, nyre, hjerne og kornea som følge av akkumulering av kobber. Tilstanden er fatal uten behandling og en viktig differensialdiagnose ved en rekke tilstander.

Symptomer forenlig med akutt eller kronisk leversykdom og/eller nevropsykiatriske symptomer dominerer, gjerne med Kayser-Fleischer ringer.

Wilsons sykdom presenterer med et bredt utvalg av tegn og symptomer som ofte forveksles med andre sykdommer og tilstander. Typisk er klossethet, depresjon, talevansker, svelgeproblemer, gangvansker, sikling, blåmerker, fatigue, ufrivillig risting, leddsmerter, tap av matlyst, kvalme, utslett, ødemer i over- og underekstremitene, skleral/kutan ikterus.

Ceruloplasmin er ofte lav, og fritt (ikke ceruloplasminbundet) serum-kobber er forhøyet. Døgnurinutskillelse av kobber er forhøyet. Påvisning av mutasjoner i ATP7B. Kobberbestemmelse i leverbiopsi, som kan vise et bredt spekter av ikke spesifikke histologiske funn, f.eks. endringer i mitokondriene indikerer tidlig sykdom. Spesialistoppgave.

Penicillamin er assosiert med bivirkninger og er ikke markedsført i Norge, men har tradisjonelt vært effektiv behandling . Førstevalget i Norge er derfor vanligvis ulike varianter av trientin. Spesialistoppgave.

Arvelig (heriditær) hemokromatose er en relativt hyppig autosomal recessiv sykdom i jernstoffskiftet med variabel penetrans. Eksessiv jernabsorpsjon fra tarmen fører til jernavleiring i særlig lever, men også en rekke andre organer (f.eks. pankreas, hjerte). Omkring 80% av pasienter med europeisk herkomst er homozygote for varianten p.C282Y i HFE-genet. Genetiske analyser tyder på at primærmutasjon i HFE-genet kan ha oppstått på Vestlandet i Norge. Prevalensen av denne varianten er lavere i sør-Europa og utenfor Europa enn i Norge.

Asymptomatisk i tidlige stadier. Tidlige symptomer kan være asteni, og leddsmerter. Andre symptomer kan være pigmentering i hud (ofte grålig), leddplager, potensproblemer, amenoré, diabetes mellitus, hjertearytmi eller hjertesvikt (pga. kardiomyopati), og symptomer relatert til kronisk leversykdom, inkludert leversvikt og hepatocellulært karsinom. Viktig differensialdiagnose (som for Wilsons sykdom) da den ubehandlet kan resultere i cirrhose, kardiomyopati og pankreasfibrose (diabetes).

Forhøyet s-ferritin og transferrinmetning, evt. også forhøyede transaminaser. (OBS: S-ferritin er hyppig forhøyet ved f.eks. fettleversykdom, alkoholoverforbruk, infeksjoner og svangerskap). HFE genotyping, ev videre gentesting.

For pasienter som er homozygote for p.C282Y, er forhøyet s-ferritin og transferrinmetning diagnostisk alene, øvrige pasienter krever videre gentesting og MR for påvisning av jernoverbelastning i lever (og/eller andreorganer). MR kan kvantifisere jernoverbelastning i organer (predikerer endeorganskade). Alle pasienter bør vurderes med EKG (arytmi) og leverstivhetsmåling (stadium av leverfibrose).

Leverbiopsi er aktuelt ved tvil mtp. diagnose eller cirrhose.

Andre tilstander kan gi jernoverbelastning, som metabolsk syndrom/diabetes, langvarig alkoholoverforbruk, kronisk leversykdom/cirrhose av annen etiologi, visse typer av anemi (talassemi og sideroblastisk anemi), multiple transfusjoner og mangeårig dialyse. Dette gir ikke nødvendigvis indikasjon for venesectio da effekten ofte er uklar.

Avansert leversykdom (cirrhose med komplikasjoner, leversvikt) og diabetes. Pasienter med cirrhose skal overvåkes med halvårlig ultralyd pga. risiko for hepatocellulært karsinom.

Venesectio, oftest 1 gang per uke inntil normalisering av ferritin (s-ferritin < 50 µg/l og normalisering av jernmetning). Deretter 1–4 ganger per år. Godartet forløp kan forventes ved behandling før utvikling av organskader som f.eks. cirrhose.

• Symptomer: Akutt intermitterende porfyri (AIP), porphyria variegata (PV), hereditær koproporfyri (HCP): akutte anfall med sterke magesmerter, kvalme, oppkast, psykiske og nevrologiske symptomer. Varighet: ubehandlet fra dager til uker. Ev. pareser og paralyser samt perifere nevropatier, elektrolyttforstyrrelser og krampeanfall. PV og HCP: blærer, vesikler og skjør hud på sol-eksponerte områder, sammen med eller uavhengig av akutte anfall. Porphyria cutanea tarda (PCT): blærer, vesikler og skjør hud på sol-eksponerte områder. Erytropoietisk protoporfyri (EPP) og X-bundet protoporfyri (XLEPP): akutt, smertefull fotosensitivitet, leversvikt.
• Diagnostikk: Morgenurin (helst tatt i symptomatisk fase), feces, heparinblod og EDTA-blod. Prøvene må lysbeskyttes ved å pakkes i aluminiumsfolie. Se www.napos.no for rekvisisjonsskjema samt informasjon om prøvetaking og forsendelse.
• Legemiddelbehandling: For Akutte porfyrisykdommer, ved akutte anfall: Ved kortvarige, milde anfall: i.v. glukose, ved vedvarende symptomer eller mer alvorlige anfall: hemearginat blandet med albumin. Smertebehandling. Korreksjon av elektrolyttforstyrrelser. Alle legemidler må sjekkes i forhold til anfallsutløsende potensial (se www.napos.no). Porphyria cutanea tarda: venesectio, klorokin. EPP: i hovedsak forebyggende i form av lysbeskyttelse.

Porfyrisykdommene skyldes i de aller fleste tilfeller en arvelig defekt i et av enzymene i hem-syntesen. Dette fører til opphopning av hem-forstadier i lever og/eller i røde blodceller, avhengig av i hvilket vev enzymdefekten blir hastighetsbegrensende.

De akutte porfyrisykdommene (AIP, PV og HCP) samt PCT nedarves autosomalt dominant med lav klinisk penetrans. PCT forekommer i tillegg også i en sporadisk, ikke-arvelig variant. EPP har kompleks arvegang, men nedarves prinsipielt autosomalt recessivt, mens XLEPP, som klinisk ikke kan skilles fra EPP, har X-bundet arvegang. ALA-dehydratasemangel porfyri (ALAD-porfyri) og kongenital erytropoietisk porfyri (CEP) er ultrasjeldne autosomale recessive lidelser og blir ikke omtalt videre.

Ved de akutte porfyrisykdommene (AIP, PV, HCP) gir enzymdefekt i lever opphopning av toksiske porfyrinforstadier, som forårsaker akutte anfall med magesmerter, nevrologiske og psykiske symptomer. Ved PV og HCP akkumuleres i tillegg porfyriner, som ved akkumulering i huden gir bulløse symptomer når utsatt for lys. Ved EPP/XLEPP akkumuleres metall-fritt protoporfyrin i de røde blodcellene. Protoporfyrinet går over i huden og forårsaker symptomer i form av akutt smertefull fotosensitivitet når utsatt for lys.

For de akutte porfyrisykdommene kan anfall utløses av flere faktorer, inkludert legemidler (spesielt de som påvirker cytokrom P450-systemet), alkohol, endringer i hormonstatus som f.eks. i forbindelse med menstruasjonssyklus eller ved bruk av hormonelle prevensjonsmidler, store fysiske anstrengelser, stress, faste og infeksjoner. Hos pasienter med PCT er jernoverskudd sentralt i patogenesen. For både den sporadiske og den familiære formen er hemokromatose, alkohol, leversykdom (spesielt hepatitt C), HIV, røyking og østrogenholdige legemidler utløsende faktorer for symptomatisk PCT-sykdom.

Prevalensen av symptomatisk PCT og AIP er estimert til henholdsvis ca. 1:10 000 og 4:100 000. PCT er den hyppigste porfyrisykdommen i Norge med en insidens på ca. 1:100 000 per år. Det er en viss geografisk opphopning av AIP i enkelte områder (Junkerdalen i Salten og Aust Agder) samt PCT på Nord-Vestlandet, men forøvrig forekommer alle porfyrisykdommer over hele landet.

De akutte porfyrisykdommene (AIP, PV, HCP) er karakterisert av akutte anfall som kan oppstå med svært variert hyppighet og alvorlighetsgrad mellom ulike pasienter. Anfallene forekommer vanligvis hyppigst i 30-årene, spesielt hos kvinner, og symptomatisk sykdom er ekstremt sjeldent før pubertet. Typiske symptomer er langvarige intense, gjerne opiat-krevende magesmerter uten peritoneal irritasjon, smerter i sete og rygg, kvalme, oppkast og psykiske symptomer. Takykardi og hypertensjon forekommer hyppig. Ved videre utvikling vil nevrologiske symptomer som pareser og paralyser samt perifere nevropatier, elektrolyttforstyrrelser (hyponatremi og hypomagnesemi) og krampeanfall kunne forekomme. De fleste akutte anfall varer 1–2 uker, men kan hos en del pasienter være langvarige og livstruende pga. alvorlige nevrologiske komplikasjoner. Noen pasienter, spesielt kvinner og da gjerne i forbindelse med menstruasjonssyklus, kan få residiverende alvorlige anfall. Akutte porfyrisykdommmer er sjeldne diagnoser, men vil ofte være relevante differensialdiagnoser. PV og HCP kan i tillegg til akutte anfall gi hudsymptomer i form av blærer, vesikler og skjør hud på lyseksponerte områder.

Av de rene kutane porfyrisykdommene gir PCT blærer, vesikler og sårbar hud på lyseksponerte områder, mens EPP/XLEPP gir akutt, smertefull fotosensitivitet med ingen eller kun lette medfølgende hudforandringer.

Å påvise eller utelukke en porfyridiagnose hos en pasient med symptomer som gir mistanke om en av diagnosene, krever spesialiserte analyser av urin, blod og feces. Disse analysene utføres ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (NAPOS)/Avdeling for medisinsk biokjemi, Haukeland universitetssjukehus i Bergen. Relevante analyser rekvireres av laboratoriet basert på klinisk problemstilling. For diagnostikk må følgende prøvemateriale sendes inn sammen med kliniske opplysninger: 20 mL morgenurin (hvis mulig tatt mens pasienten er i symptomatisk fase), 2 spiseskjeer feces, 1 x 4 ml heparinblod og 2 x 3 ml EDTA-blod. Alt må lysbeskyttes ved å pakkes i aluminiumsfolie. Hos individer som har familiær risiko for porfyrisykdom, er prediktiv genetisk testing indisert etter genetisk veiledning, dette tilbys ved NAPOS. Rekvisisjonsskjema og informasjon om prøvetaking og forsendelse finnes på www.napos.no. Screeninganalyser som er tilgjengelig ved enkelte sykehus har lav sensitivitet og spesifisitet.

Akutte anfall (AIP, PV, HCP) kan gi alvorlige elektrolyttforstyrrelser. Nevrologisk affeksjon kan være livstruende, spesielt hvis diagnosen ikke erkjennes, og det oppstår påvirkning av respirasjonsmuskulatur.

Årlig kontroll anbefales hos alle pasienter som har eller har hatt symptomatisk sykdom. Hos pasienter med akutt porfyrisykdom er det økt forekomst av primær leverkreft, nedsatt nyrefunksjon og hypertensjon. Hos pasienter > 50 år er leverundersøkelse, hos de fleste ultralyd, to ganger årlig anbefalt. Hos pasienter med PCT er det økt risiko for primær leverkreft og diabetes mellitus, men dette skyldes sannsynligvis andre samtidige, risikofaktorer.

EPP/XLPP er assosiert med mikrocytær anemi og lav serum ferritin uten at dette trenger å skyldes en reell jernmangel. Jerntilskudd skal kun gis dersom klar jernmangel er påvist og under nøye monitorering, da jerntilskudd kan gi sykdomsforverring/leverpåvirkning, se anbefaling på wwww.napos.no. Det er økt forekomst av gallesten. Alle pasienter anbefales D-vitmintilskudd, men D-vitaminmangel er likevel vanlig, og pasientene kan ha økt risiko for osteoporose. Biokjemiske tegn til levercelleskade forekommer hos ca. 1/3 av pasientgruppen, og rundt 3 % utvikler raskt progredierende og potensielt irreversibel leversvikt.

Akutte porfyrisykdommer:

Se detaljerte behandlingsretningslinjer på www.napos.no.

Utløsende faktorer må elimineres, og karbohydratinntaket skal være høyt. Alle legemidler som pasienten får må sjekkes i forhold til anfallsutløsende potensial (www.napos.no).

1. Ved lette symptomer kan pasienten selv innta sukker i en mengde tilsvarende 4–6 sukkerbiter per time og må unngå stress.
2. Ved et klart akutt anfall er sykehusinnleggelse vanligvis nødvendig. Anfall med milde symptomer uten nevrologiske utfall og av kort varighet gis glukose intravenøst, 2–3 liter glukose 100 mg/ml. Pga. høy risiko for elektrolyttforstyrrelser bør glukoseløsningene tilsettes Na+, K+ og Mg+ (tilsvarende døgnbehovet/vurdert ut fra serum-elektrolyttmålinger og behov, se også T23.3 Behandling av elektrolyttforstyrrelser). Dersom glukoseinfusjon er uten effekt, ved nevrologiske symptomer/funn, elektrolyttforstyrrelser eller pasienten har tidligere hatt alvorlige anfall/med kjent dårlig effekt av glukose, gis hemearginat (Normosang) 3–4 mg/kg kroppsvekt/døgn intravenøst over 30-60 minutter blandet med 100 ml humant albumin (200 mg/ml) i glassflaske. Dette gis parallelt med intravenøs glukose.
   Smerter behandles med morfin, fentanyl, buprenorfin, oksykodon, ketobemidon, hydromorfon, petidin, paracetamol, kodein, tramadol eller tapentadol.
   For informasjon om behandling av smerter, kvalme, brekninger, psykiske symptomer, hypertensjon, takykardi, kramper og elektrolyttforstyrrelser vises til NAPOS Detaljert behandlingsprosedyre.

For pasienter med alvorlige residiverende anfall har behandling med profylaktisk hemearginatinfusjoner blitt forsøkt, men dette har begrenset effekt. GnRH-agonist for kvinner med sykliske anfall har også usikker effekt. Levertransplantasjon korrigerer den metabolske defekten i lever og er således kurativt og kan være aktuelt hos enkelte pasienter med et alvorlig sykdomsforløp. Givosiran (small interfering RNA mot ALA syntase) er et legemiddel som reduserer anfallsraten hos pasienter med residiverende anfall. Givosiran inngår behandlingsanbefalinger i en rekke andre europeiske land, men er foreløpig ikke innført i Norge.

Porphyria cutanea tarda: PCT kan behandles med venesectio eller lavdose p.o. klorokin (hydroksyklorokin (Plaquenil) 100-200 mg x 2 per uke). Hos de fleste pasienter er sannsynligvis begge behandlinger like effektive, og kombinasjonsbehandling kan benyttes. Pasienter som har hepatitt C som utløsende årsak til sin PCT, vil kunne ha like rask effekt av direktevirkende antivirale midler som spesifikk PCT behandling, og det anbefales i utgangspunktet at antiviral behandling forsøkes først alene. Hos pasienter som har stort jernoverskudd gir venesectio sannsynligvis lavere risiko for residiv enn klorokinbehandling. Hos pasienter med HFE-relatert hemokromatose (primært C282Y homozygoti) er venesectio klart førstevalg. Ved venesectio fører reduserte jernlagre til nedsatt produksjonen av porfyrinene som gir hudsymptomer, mens klorokin sannsynligvis bidrar til økt frigjøring og eliminasjon av porfyriner via urin. Behandlingsmål for begge er normalisering av porfyrinutskillelsen i urin (totalporfyriner i urin < 30 nmol/mmol kreatinin). Venesectio kan utføres for eksempel annen hver uke, forutsatt akseptabel Hb-verdi under behandlingen, inntil s-ferritin er redusert til rundt 50 mg/l. Det vil vanligvis ta flere måneder før utskillelsen av porfyriner i urin normaliseres, selv om ferritin har nådd ønsket nivå. Det anbefales at pasienten følges opp med kontroller hver tredje måned inntil behandlingsmålet er nådd. Se detaljerte behandlingsretningslinjer.

De fleste med akutte porfyrisykdommer får kun noen få anfall i løpet av livet, men en liten gruppe får residiverende alvorlige anfall. Både personer med symptomatisk sykdom og genetisk disponerte har økt risiko for nyresvikt og primær leverkreft. De akutte porfyrisykdommene og PCT har lav klinisk penetrans, og i en familie vil det være mange som er genetisk disponert uten å utvikle aktiv sykdom, så lenge adekvate forhåndsregler tas. Familiemedlemmer uten symptomer kan få genetisk veiledning ved henvendelse til NAPOS. Ved korrekt behandling og oppfølging av pasienter med PCT kan langvarig remisjon forventes. Pasienter med EPP har livslang akutt fotosensitivitet og lav risiko for alvorlig leverpåvirkning.

Ved akutte porfyrisykdommer er det viktig å være bevisst på, og begrense eller unngå utløsende faktorer som eksempelvis alkohol og anfallsutløsende legemidler (se nedenfor). Det er også viktig med regelmessig levesett. Faste og ekstrem slanking må unngås. Det er stor variasjon blant pasienter når det gjelder hva som kan utløse anfall, og pasientene må ofte til en viss grad selv finne ut hva de kan tåle/ikke tåle.

Ved symptomatiske kutane porfyrisykdommer må lyseksponering unngås. Pasienter med EPP må også være forsiktig med alkohol og anbefales hepatitt-vaksinering. Ved PCT bør østrogenholdige legemidler, alkohol og jerntilskudd unngås.

På NAPOS sin hjemmeside finnes en database over legemidler som kan/ikke kan utløse porfyrianfall hos personer med akutte porfyrisykdommer. Både symptomatiske pasienter og individer som er prediktivt testet for AIP, PV og HCP bør ta forhåndsregler ved bruk av legemidler. Noen eksempler er gitt nedenfor.

1. Legemidler som medfører risiko for porfyrianfall: erytromycin, pivmecillinam, trimetoprim, rifampicin, tiopental, fenytoin, karbamazepin, dekstropropoksyfen, johannesurt, progesteronpreparater. Alle hormonelle prevensjonsmidler kan utløse anfall, men noen midler tolereres likevel hos enkelte pasienter. Ved ønske om å prøve ut et hormonelt prevensjonsmiddel er det nødvendig med tett oppfølging av lege, se prosedyre på www.napos.no.
2. Legemidler som ikke medfører risiko for porfyrianfall: fenoksymetylpenicillin, benzylpenicillin, amoksicillin, ciprofloksacin, paracetamol, ibuprofen, naproksen, kodein, morfin, klorpromazin, levomepromazin, klonazepam, diazepam, metoklopramid, ondansetron, gabapentin, metoprolol.

Forbehold: Selv om disse opplysningene bygger på nøye vurderinger av farmakologiske data samt klinisk erfaring, finnes det likevel ingen absolutt garanti for at et legemiddel ikke skal kunne utløse anfall hos en pasient med akutt porfyrisykdom. Følsomheten overfor legemidler viser en interindividuell variasjon mellom pasienter, og datagrunnlaget kan være begrenset. Det er viktig å være klar over at disse legemiddelrådene ikke gjelder for pasienter med PCT og EPP/XLEPP.

Mer informasjon: Informasjon om de ulike porfyrisykdommene, diagnostikk, utløsende faktorer, behandling og forebygging finnes på NAPOS' hjemmeside.

• NAPOS
  Her finnes informasjon om de ulike porfyrisykdommene, diagnostikk, utløsende faktorer, forebygging og behandling. På siden finnes også lenke til legemiddeldatabasen for akutte porfyrisykdommer.