• Diagnostikk: Feber er et symptom på underliggende sykdom. Hovedoppgaven er å finne årsaken til feberen. (I) I første omgang mistenke infeksjon. (II) Vurdere ledsagende allmennsymptomer (tachypnoe, BT, hudblødninger, cerebral påvirkning, nakkestivhet, allmenntilstand, hoste, dysuri, ryggsmerter). (III) Obs. dehydrering hos barn og eldre. (IV) Bruk av legemidler kartlegges (mtp. om de kan maskere de vanlige symptomene på infeksjon og feber). (V) Supplerende undersøkelser styres ut fra klinikken. Feber av ukjent årsak = ≥ 38 °C i ≥ 3 uker. (VI) Hvis infeksjon utelukkes/virker lite sannsynlig må man først og fremst vurdere alvorlig autoimmun sykdom eller malignitet.
• Legemiddelbehandling: Feber er en del av kroppens forsvarsapparat mot infeksjoner og febernedsettende behandling ansees ikke hensiktsmessig ved temp. < 40°, unntatt ved tidligere feberkramper og dersom man ønsker å utnytte den analgetiske effekten. Aktuelle midler: paracetamol (førstevalg, særlig til barn), ibuprofen, eventuelt acetylsalisylsyre (kun til voksne). Det er bedre med hyppige og mindre doser enn større doser og lengre intervaller.

Kroppstemperaturen reguleres av temperaturreguleringssenteret i hypothalamus og er lavest om morgenen og høyest om kvelden. Ved feber er det selve termostatverdien som er forhøyet til forskjell fra hypertermi, der termostatverdien er uendret. Feber er temperatur målt rektalt lik eller høyere enn 38,0 °C. Rektal måling av kroppstemperatur er å anbefale fremfor måling i øregangen, i hvert fall når det er viktig å få en nøyaktig registrering av kroppstemperaturen. Aksillære målinger frarådes, og å kjenne på pannen er helt verdiløst. Feberkurver er nyttige for å følge sykdomsutvikling og evaluere effekt av behandling, f.eks. antibiotika. Da bør temperaturen måles både morgen og kveld. Når «termostaten» i hypothalamus oppreguleres kan man evt.oppleve frysninger og skjelvinger. Når «termostaten» nedreguleres kan man oppleve betydelig svetting.

Feber er i seg selv ingen sykdom, men et viktig symptom på flere typer sykdommer og har alltid en årsak. Feber forårsakes av inflammatoriske mediatorer hvorav interlevkin (IL)-6, tumor nekrosefaktor (TNF) og særlig IL-1β er de mest sentrale. IL-1β, IL-6 og TNF stimulerer produksjon av prostaglandin E₂ i endotelceller i området nær temperaturreguleringssenteret i hypothalamus, som igjen, via aktiveringen av flere kinaser, gir feberutvikling. IL-1β, IL-6, TNF og andre relaterte mediatorer frigjøres ved infeksjoner ved at mikrobene interagerer med immunapparatet ved at såkalte mikrobeassosierte strukturer (pathogen associated pattern – PAMP) interagerer med vertsassosierte (pathogen recognition receptors – PRR) reseptorer slik som toll-like reseptorer (TLR). Pyrogener som IL-1β, IL-6 og TNF kan imidlertid også aktiveres av stoffer som frigjøres ved steril vevsskade (såkalte danger associated molecular patterns – DAMPs) som f.eks. ved kreft, autoimmune sykdommer, ved ischemisk vevsskade som ved hjerteinfarkt og ved immunologiske reaksjoner forårsaket av f.eks. legemidler (drug fever).

I utgangspunktet er feber ved infeksjoner en del av vårt forsvarsapparat mot mikrober. Noen mikrober trives dårligere ved høy temperatur, det frigjøres såkalte heat-shock-proteiner som styrker infeksjonsforsvaret. Det er også vist at feber induserer signalstoffer som gjør at vertens celler bedre tåler de skadelige effektene av immunresponsen på vertscellene. Denne siste effekten vil også være viktig ved feber forårsaket av steril eller ikke-infeksiøs betennelse. I utgangspunktet er det derfor ikke noe mål i seg selv å få ned feberen hvis dette ikke er ledd i behandlingen av sykdommen som utløser febertilstanden.

Feber er et symptom på underliggende sykdom. Ved høy feber og spesielt ved påvirket allmenntilstand er hovedoppgaven å finne årsaken til feberen. Ved høy feber hos en pasient med nedsatt allmenntilstand er det i første omgang viktig å påvise eller utelukke alvorlig infeksjon og særlig bakteriell infeksjon da mangel på behandling ev. feil behandling kan få alvorlige konsekvenser også på kort sikt. Lavt blodtrykk, dyspnoe/tachypnoe og cerebrale uklarheter styrker mistanken om en alvorlig infeksjon (se også SOFA-skår i Sepsis).

I allmennpraksis vil feber ofte være et uskyldig symptom på selvhelbredende virusinfeksjoner, først og fremst hos barn. Feber er svært sjelden farlig i seg selv, og det er først når temperaturen når opp i 41^o at feberen i seg selv kan være skadelig, og da spesielt hos barn og eldre med dårlig ernæringsstaus og tegn på dehydring. Feber forekommer som symptom og funn ved et stort antall forskjellige tilstander. All diagnostikk må rettes mot å finne årsaken til feberen for ev. å kunne gi kurativ behandling. (I) Ved akutte febrile tilstander er det infeksjon man i første omgang må mistenke. (II) Det er ikke nødvendigvis høyden på temperaturen, men ledsagende allmennsymptomer som er viktig for å avgjøre hvor syk pasienten er. Feber ledsaget av tachypnoe, lavt blodtrykk, hudblødninger, cerebral påvirkning og nakkestivhet og generelt nedsatt allmennstilstand bør snarlig innlegges på sykehus. (III) Hos barn og eldre vil feber assosiert med dehydrering ev. diaré også kunne være en alvorlig manifestasjon med fare for f.eks. sekundær prerenal nyresvikt. (IV) Bruk av legemidler må også kartlegges, særlig analgetika og antiflogistika med febernedsettende egenskaper, samt steroider og andre immunsuppressiva. Disse legemidlene, og spesielt steroider, kan maskere de vanlige symptomene på infeksjon slik som smerter, rubor og hevelse. Bruk av slike legemidler vil også kunne maskere det naturlige forløpet av feberutviklingen. Hos pasienter som bruker moderate til høye steroiddoser (f.eks. høyere prednisolondoser enn 20 mg daglig), og som får høy feber, må man alltid primært mistenke infeksjon og ev. ta kontakt med sykehus. (V) Supplerende undersøkelser må styres ut fra klinikken. I allmennpraksis vil urinprøve og CRP stå sentralt. (VI) Hos kritisk dårlige pasienter og hvor transporttid er lang kan det være aktuelt å ta blodkulturer evt gi en første dose antibiotika (i.v.) før man sender pasienten til sykehus med ambulanse. Se også Sepsis , Akutt bakteriell meningitt og Akutt viral meningitt.

Selve feberkurven er sjelden diagnostisk i seg selv. Feberens høyde kan som hovedregel ikke brukes til å skille mellom virale og bakterielle infeksjoner. De fleste febrile episoder er kortvarige, særlig hos barn. Ved lite påvirket allmenntilstand er det vanligvis ikke nødvendig å oppsøke lege før etter 3 dager. Ved god virkning av febernedsettende legemidler og bedring av allmenntilstanden ved slik behandling, er det sjelden at det foreligger en alvorlig infeksjon eller andre alvorlige tilstander. Noen ganger kan febertilstanden vare lenge. Feber av ukjent årsak defineres som feber lik eller over 38 °C i 3 uker eller mer. Kroniske infeksjoner som f.eks. tuberkulose og endokarditt, maligne lidelser og autoimmune eller autoinflammatoriske tilstander er de vanligste årsakene til langvarig feber. Hvis en innledende screening med utvidete blodprøveundersøkelser ikke gir noen klar diagnose, bør man i slike tilfeller henvise pasienten til videre utredning ved sykehus, spesielt hvis tilstanden er ledsaget av forhøyete nivåer av inflammasjonsparametre som CRP og SR. Betydelige forhøyete nivåer av ferritin (>1000 g/l) kan være en markør på makrofagaktivering knyttet bl.a. til såkalte autoinflammatoriske tilstander og kan være en viktig analyse ved utredning av uklare febertilstander på sykehus. På sykehus kan man i enkelte tilfeller også ha nytte av å måle prokalsitonin i blodet som muligens kan skille bakterielt drevet feber fra andre febertilstander på en bedre måte enn CRP.

Som nevnt ovenfor skal man i utgangspunktet være noe tilbakeholden med å behandle feberen i seg selv uten at det er ledd i behandlingen av selve sykdommen som er årsak til feberen.

1. Feberresponsen er en del av infeksjonsforsvaret.
2. Febernedsettende behandling kan maskere utvikling av alvorlig sykdom.

Vanligvis er det ingen grunn til å forsøke å redusere kroppstemperaturen før feberen er over 40^°C. I noen tilfeller kan imidlertid febernedsettende legemidler være indisert og spesielt hos barn.

1. Ved feberkramper ev. hos barn som tidligere har hatt feberkramper. Feberkramper hos barn utløses i det temperaturen begynner å stige og ikke nødvendigvis når feberen er på sitt høyeste, og antipyretika bør derfor gis tidlig. Feberkramper forekommer hos 3–5 % av alle barn med feber i alderen 6 måneder til 6 år. Avkledning og omslag med kalde kluter bør vurderes.
2. Hos febrile pasienter med alvorlig hjerte- og lungesykdom bør også antipyretika vurderes for å minske belastningen den høye feberen medfører for hjerte- og karkretsløpet.
3. Ved betydelig dehydrering, spesielt hos barn og eldre må også antipyretika vurderes.
4. Høy kroppstemperatur kan påvirke hjernen og forårsake «feber-delir», bl.a. hos geriatriske pasienter med luft- og urinveisinfeksjoner. I slike situasjoner bør man også vurdere antipyretika.
5. Når diagnostikken er klar med tanke på tilgrunnliggende sykdom og annen behandling er satt inn, vil antipyretika evt. kunne brukes som symptomlindring.
6. Ved febertilstander assosiert med nesetetthet/øreverk etc. og hvor alvorlig bakteriell infeksjon virker lite sannsynlig, må febernedsettende behandling kunne vurderes som symptomlindring hos barn, særlig ved samtidige smerter.

• Ikke‑medikamentell: Behandling av feber i seg selv er rent symptomatisk. Overoppheting må unngås. Romtemperaturen bør senkes til maksimum 15 °C. Kle heller av enn på for å øke varmetapet (klær, tepper og dyner). Det er imidlertid ikke hensiktsmessig med avkjøling under et pågående frostanfall pga. økt perifer vasokonstriksjon. Ytterligere avkjøling i form av kalde kluter o.l. er sjelden nødvendig, i hvert fall for ikke-innlagte pasienter. Feber fører alltid til væskemangel, særlig ved samtidig diaré, og det er derfor viktig at alle pasienter med feber får rikelig væsketilførsel. Pårørende, særlig småbarnsforeldre, har gjerne mange spørsmål og trenger konkrete råd om hvordan de skal forholde seg ved feber. Det er viktig å gi nøktern og saklig informasjon om hvordan de skal forholde seg, særlig i forhold til videre observasjon og bruk av febernedsettende i det videre sykdomsforløpet.
• Medikamentell: I forhold til feber som symptom er antipyretisk behandling rent symptomatisk. Antipyretika senker kroppstemperaturen ved å senke termostatens «set-verdi» i hypothalamus. Normal temperatur påvirkes ikke. Bruk av febernedsettende legemidler ansees ikke hensiktsmessig for temperaturer under 40° C, unntatt ved tidligere feberkramper (gjelder barn under 6 år) og dersom man ønsker å utnytte den analgetiske effekten av preparatet. Aktuelle legemidler er paracetamol, ibuprofen og acetylsalisylsyre som delvis virker ved å påvirke prostaglandinnivået i hjernen. Det er bedre med hyppige og mindre doser enn større doser og lengre intervaller. De vanlige midlene med febernedsettende virkning har også analgetiske og i varierende grad antiinflammatoriske egenskaper. Muskelsmerter og hodepine følger med mange febrile tilstander, og da kan det være gunstig å utnytte også den analgetiske effekten.
  Paracetamol har den gunstigste bivirkningsprofilen og er derfor å foretrekke, særlig til barn. Hos pasienter med kjent leversykdom bør man imidlertid være tilbakeholden og man må uansett ikke gi mer enn anbefalt maksimal døgndose. Mikstur, brusetabletter, stikkpiller eller smeltetabletter kan være alternativ når det er vanskelig å svelge tabletter. Til de aller minste er stikkpiller et godt alternativ. Ibuprofen og acetylsalisylsyre er alternativer til paracetamol. Her bør man være spesielt oppmerksom på de gastrointestinale bivirkningene i form av f.eks. blødninger. Det er viktig å minne pårørende om doseregulering i forhold til vekt for å sikre best mulig effekt. Acetylsalisylsyre skal ikke gis ved feber til barn og ungdommer under 18 år
  For alle medikamenter må man unngå store døgndoser med tanke på toksisitet. NSAIDs og paracetamol kan også maskere smerter som kan være viktige i diagnostikken av enkelte tilstander slik som nekrotiserende fasciitt.
  Ved autoinflammatoriske (f.eks. IL-1 reseptor antagonist, Anakinra/kineret) og autoimmune sykdommmer (f.eks. glucocorticosteroider som prednisolon) vil behandlingen av grunnsykdommen i seg selv virke febernedsettende. Ved manglende febernedsettende respons ved disse sykdommene må man revurdere diagnosen med infeksjon, evt malignitet, som alternativer.

• Generell veileder i pediatri fra Norsk barnelegeforening (Langvarig feber av ukjent årsak/tilbakevendende feber) revidert 2017
• Veileder i akutt pediatri fra Norsk barnelegeforening (Vurdering av «Akutt febrilt barn») revidert 2013

Legemiddelbehandling: Prinsipielt bør kvalme ikke behandles med legemidler før symptomet er utredet, spesielt hos barn. Kvalmestillende midler bør gis 1/2–1 time før emetisk stimulus (f.eks. cytostatika, mat). Aktuelle midler: antihistaminer (førstevalg ved reisesyke og vestibulære former), antipsykotika (haloperidol, perfenazin) og metoklopramid. Serotoninantagonister og nevrokininantagonister ved cytostatika- og stråleindusert kvalme samt ved postoperativ kvalme. Skopolamin: et alternativ ved reisesyke. Glukokortikoider: ev. adjuvant ved høyemetogen kreftbehandling.

Kvalme og brekninger involverer et samspill mellom sentrale og perifere mekanismer og ulike signalveier. Dette inkluderer flere transmittersubstanser og korresponderende reseptorer, i første rekke serotonin (5-hydroxytryptamin) som virker via den serotonerge reseptorsubtypen 5-HT₃– reseptor, dopamin som utøver en effekt på dopaminerge reseptorer av subtype D₂, og substans P som virker via nevrokininreseptorer av subtype NK₁ samt histamin H1 reseptor og muskarin M1 reseptor. Brekningssenteret i den forlengede marg spiller en sentral rolle og mottar impulser fra kjemoreseptortriggersonen i hjernestammen, hjernebarken, labyrinten og mage-tarm-området. Også andre mekanismer er involvert, bl.a. demonstrert ved glukokortikoidenes antiemetiske effekt, uten at det fysiologiske grunnlag for dette er tilstrekkelig klarlagt. Nyere forskning tyder også på at cytokinet GDF15 (Growth differentiation factor 15) er involvert i kvalme og brekninger og trolig i visse situasjoner det endogene cannabinoide systemet. Sannsynligvis er det også slik at kvalme og brekninger atskiller seg fra hverandre i underliggende mekanismer, hvorav brekninger er best forstått.

En rekke tilstander kan forårsake kvalme og brekninger, blant annet: sterke smerter, migrene, reise og -bevegelsessyke og akutt vertigo; infeksjoner (omgangssyke) og neoplasmer i mage-tarm, ileus, forgiftninger, bivirkninger av legemidler (spesielt cytostatika og opioider), graviditet, hjerteinfarkt, nyrestein, strålebehandling, leversvikt, magesår, gastritt, obstipasjon (særlig hos eldre), økt intrakranielt trykk, systemsykdommer (f.eks. hyperkalsemi og uremi), diabetisk ketoacidose, reisesyke, psykiske tilstander og syklisk kvalmesyndrom. Postoperativ kvalme og brekninger kan ramme opptil 40% av kirurgiske pasienter til tross for anti-emetisk behandling. I en europeisk undersøkelse rapporterte 300 onkologer at den viktigste årsaken til manglende effekt av kvalmebehandling var undervurdering av det emetogene potensialet ved kjemoterapi.

Er ofte lette og går over av seg selv, men kan være uttalte, ikke minst i forbindelse med cytostatikabehandling. Se også behandling av cytostatikaindusert kvalme (Profylakse og behandling av kvalme og brekninger), kvalme under svangerskap (Kvalme), kvalme ved uremi/kronisk nyresvikt (Kronisk nyresykdom), postoperativ kvalme (Postoperativ kvalmebehandling), palliativ behandling (Kvalme og oppkast/brekninger) kvalme ved akutt gastroenteritt (Infeksiøse tarmsykdommer) og reise- og bevegelsessyke (Reise‑ og bevegelsessyke)

Farer ved oppkast er aspirasjon og dehydrering, med påfølgende blodtrykksfall, elektrolyttap, og alkalose.

Man bør om mulig unngå faktorer som kan utløse kvalme. Antiemetika er indisert når en pasient er plagsomt kvalm og ved forventede kvalmereaksjoner, slik som ved cytostatikabehandling. Ved kausal behandling av årsaken (f.eks. ved intestinal obstruksjon, økt intrakranielt trykk, diabetisk ketoacidose, digitalisforgiftning og væske eller elektrolyttforstyrrelser), vil kvalmen vanligvis gi seg. Kvalmebehandlingen bør alltid tilpasses den enkelte pasient, og ikke behandles med legemidler før symptomet i rimelig grad er utredet.

• Ikke‑medikamentell: Lindres angst og smerter, reduseres ofte kvalmen. Disse kvalmeutløsende faktorene kan ofte dempes i betydelig grad med god kommunikasjon, pleie og omsorg. Det kan også være gunstig å tone ned negative forventninger og å spille på de positive. Behandling av ev. obstipasjon er viktig. Dehydrering bør forebygges ved tilstrekkelig drikke.
• Medikamentell: Det er viktig å utrede utløsende årsaken til kvalme før behandling med legemidler, spesielt hos barn. Ved symptomatisk behandling kan placeboeffekten med fordel utnyttes ved å skape en positiv forventning om god effekt.
  1. Antikolinergika virker antiemetisk ved å hemme muskarinreseptor M1. Skopolamin plaster er godkjent til bruk mot reisesyke hos voksne og barn over 10 år.
  2. Antihistaminer virker ved å blokkere histaminreseptor H1, og kan i tillegg ha gunstig sederende virkning. Antihistaminer (førstegenerasjons) brukes ved reisesyke og vestibulær kvalme. I tillegg til peroral formulering foreligger også en parenteral formulering (deksklorfeniramin) som foretrekkes ved etablert kvalme og oppkast.
  3. Antipsykotika (haloperidol, perfenazin, olanzapin) og metoklopramid virker hovedsakelig ved å blokkere dopaminreseptor D2 og har et bredt bruksområde. Metoklopramid øker i tillegg tarmmotiliteten og stimulerer ventrikkeltømmingen. Metoklopramid i høye doser (> 2 mg/kg kroppsvekt), virker også som serotonin 5-HT₃-reseptorantagonist i tillegg til å virke som agonist på 5-HT₄-reseptoren (se Metoklopramid). Olanzapin blokkerer i tillegg til D2 reseptor også serotoninreseptor 5-HT₂, samt adrenerge, histaminerge og muskarinerge reseptorer, og benyttes mer og mer som adjuvans ved refraktær kvalme i forbindelse med høyemetogen cytostatikabehandling.
  4. Serotoninantagonister har lenge vært grunnpillaren i å forebygge kvalme og brekninger ved høyemetogen og middels emetogen cytostatikabehandling samt ved emetogen strålebehandling (spesielt store abdominalfelt). Disse midlene har også kvalmestillende effekt ved postoperativ kvalme.
  5. Nevrokininantagonister blokkerer nevrokinin reseptor NK1 som normalt kobler perifere og sentrale kvalmestimuli via et nevropeptid, substans P, i hjernestammen. Aprepitant og den parenterale varianten fosaprepitant er aktuelle i kombinasjon med en serotoninantagonist og et glukokortikoid ved høyemetogene cytostatikaregimer til kreftpasienter.
  6. Glukokortikoider brukes rutinemessig som adjuvans til høyemetogen cytostatikabehandling.
  7. Benzodiazepiner har ofte gunstig effekt som tilleggsbehandling ved forventningsutløst kvalme og i situasjoner med samtidig angst og uro.

Reise- og bevegelsessyke kan oppstå ved reise på sjø, i luft, på land og også under romfart. Tilstanden kan også opptre uten at man er i bevegelse, som når en ser på et bevegelig landskap eks. på film. Symptomene preges av en generell uvelhetsfølelse, svimmelhet, kvalme og i en del tilfelle oppkast.

Den rådende teori er at reise og bevegelsessyke skyldes en sensorisk konflikt som utløses av manglende samsvar mellom ulike sanseinntrykk (vestibulære, proprioceptive og visuelle) og manglende samsvar mellom sanseinntrykkene og den motoriske intensjon. Kan forsterkes av afferente impulser via syn, lukt og mage-tarm og av angst og negativ forventning (et typisk eksempel er barn som blir kvalme eller kaster opp før de har satt seg inn i bilen). Anlegg for reise- og bevegelsessyke varierer fra individ til individ. Det synes imidlertid å være økt sensitivitet ved søvndeprivasjon, migrene, særlig under anfall, hos kvinner, i første rekke under graviditet, ved menstruasjon eller under hormonbehandling og hos barn i alderen 2-12 år. Reise- og bevegelsessyke forekommer helt ned i spedbarnsalder, og studier tyder på at komorbiditet spiller en rolle, slik som migrene, forstyrrelser i vestibularisapparatet og mellomørebetennelse. Det er avtakende forekomst ved høyere alder. Visse medikamenter, for eksempel antibiotika, antidepressiva (amitryptilin), cytostatika, analgetika (opoider) og p-piller øker i noen tilfeller risikoen for reise- og bevegelsessyke.

Ikke-medikamentelle tiltak, både atferdsmessige og miljømessige, kan i mange tilfelle være tilstrekkelige for å forebygge reise og -bevegelsessyke. Dette kan handle om å unngå eller redusere stimuli som utløser tilstanden, evt. former for tilvenning. Medikamentell behandling er nyttig ved mer uttalte plager og når ikke-medikamentelle tiltak ikke viser effekt. Effekt av medikamenter er trolig også best i kombinasjon med ikke-medikamentelle tiltak.

Perorale antiemetika bør først og fremst brukes profylaktisk fordi etablert kvalme vil kunne føre til oppkast og redusert biotilgjengelighet fordi pyloruslukning kan forhindre passasje av legemiddel over i tarm.

Antihistaminer foreligger først og fremst som tabletter eller kapsler. Førstegenerasjon (meklozin, cylizin, deksklorfeniramin) har god antiemetisk og sentral/vestibulær effekt, men fører i stor grad til døsighet og anbefales av den grunn ikke til sjåfører av motorkjøretøyer. Ikke-sederende antihistaminer (cetirizin, loratidin, feksofenadin) har vist seg å være mindre effektive mot bevegelsessyke enn førstegenerasjons antihistaminer. Alle antihistaminer kan imidlertid gi antikolinerge effekter, ikke bare i form av sedasjon, men også tåkesyn og munntørrhet, samt urinretensjon og forvirring hos eldre. 

Skopolamin (antikolinergikum) finnes som plaster til barn over 10 år og voksne, men er ikke å få som peroral formulering. Absorpsjonen gjennom hud er langsom, slik at plasteret bør settes på minst 5 - 6 timer før ønsket effekt. Plasteret gir langvarig virkning og kan byttes etter 72 timer. Skopolamin gir mindre tendens til døsighet og svimmelhet enn førstegenerasjons antihistaminer, men antikolinerge bivirkninger (se over) kan likevel opptre. Hypertermi kan også forekomme. Skopolamin er kontraindisert til pasienter med trangvinkelglaukom.

Perorale antihistaminer bør inntas 30–60 minutter før reise. Flere har relativt lang virkningstid, og vanlig doseringsintervall er 6 – 8 timer etter behov. Generelt må det gis informasjon om effekt og bivirkninger samt om aktuelle medikamentelle interaksjoner.

Meklozin er godkjent for bruk til voksne og barn over 6 år. Medikamentet kan gis til barn i alderen 1-5 år i samråd med lege. Dosering:

• 1–5 år: 6,25 mg inntil x 2
• 6–12 år: 12,5 mg inntil x 2
• Barn > 12 år og voksne: 25–50 mg per døgn

Skopolamin må settes på huden 5–6 timer før avreise. Skopolamin kan benyttes hos voksne og barn over 10 år. Det er ikke anbefalt å bruke skopolamin for barn under 10 år. Medikamentet kan benyttes hos eldre, men det er en økt risiko for antikolinerge effekter.

• Diagnostikk: Få frem hvilken type det dreier seg om, tidsforløpet og ledsagende symptomer. Klinisk undersøkelse, inkl. orienterende nevrologisk undersøkelse, auskultasjon av halskar, måling av Hb og ortostatisk BT, Dix-Hallpikes test. Legemiddelanamnese. Diffus ustøhet hos eldre: vurdering av gangfunksjon, syn, kognitiv funksjon. Henvise til spesialist ved: hørselstap, tinnitus, nevrologiske symptomer, mistanke om tumor cerebri eller alvorlig kardial lidelse. Pasienter som opplever plutselig uvelhet og svimmelhet av ukjent grunn bør ofte innlegges som øyeblikkelig hjelp for nærmere diagnostikk, da slike symptomer i noen tilfeller skyldes hjerneslag. Klinisk undersøkelse er viktig i differensialdiagnostikken ved akutt vertigo (HINTS: Hodeimpulstest, nystagmusundersøkelse og test av vertikal blikkdeviasjon, eng. «skew»).
• Legemiddelbehandling: gir ofte liten effekt, og kan anvendes forsøksvis. Hos eldre bør det vises tilbakeholdenhet med legemidler, spesielt antihistaminer og antipsykotika. Antihistaminer (meklozin) og antipsykotika: kortvarig ved vertigo, spesielt perifer type. Glukokortikoid: ev. ved uttalt vestibularisnevritt.

Svimmelhet er en samlebetegnelse som kan omfatte bevegelsesfølelse, utstødighet, nærsynkope, angst og andre symptomer. Vertigo kan defineres som en illusjon av at enten omgivelsene eller en selv er i bevegelse, som rotasjon, ofte ledsaget av kvalme og oppkast. Noen pasienter bruker betegnelsen svimmelhet synonymt med spenningshodepine og tåkesyn, uvelhet, tretthet og nevrotiske tilstander. Det kan skilles mellom fire hovedkategorier:

1. Vertigo
   1. Perifer vestibulær opprinnelse. Vestibularisnevritt, Menières sykdom, labyrintitt ogbenign paroksysmal posisjonell vertigo(BPPV). Kvalme (ev brekninger), ustøhet og nystagmus er vanlig.
   2. Sentral cerebral opprinnelse. Vaskulære (TIA og apopleksi), multippel sklerose, migrene, tumor
2. Synkopale reaksjoner (ortostatisk hypotensjon, bivirkninger av legemidler, kardial lidelse, dehydrering etc.). Spesielt hos eldre med reduserte hemodynamiske kompensasjonsmekanismer og ved antihypertensiv behandling.
3. Ubalanse (ataksi, perifer nevropati, falltendens, tumor cerebri)
4. Uspesifikk svimmelhet (angst, legemidler etc.)
   Systemiske sykdommer som infeksjoner, metabolske forstyrrelser o.l. samt misbruk av rusmidler kan føre til svimmelhet. Særlig eldre kan ha flere typer svimmelhet samtidig. Normal aldring vil være en medvirkende faktor, og plagene kan økes av psykisk stress

Det er viktig å få frem hva pasienten mener med svimmelhet og hvilken type det dreier seg om. Et nyttig spørsmål er om svimmelheten sitter i hodet eller om det er ustøhet som sitter i kroppen. Tidsforløpet er også av stor betydning (debut, akutt, kronisk, eventuelle anfall og anfallsvarighet). Ledsagende symptomer som kvalme, brekninger, hodepine, hørsels- og synsforstyrrelser er viktig å notere. Klinisk undersøkelse, inklusiv auskultasjon av halskar, måling av hemoglobin og blodtrykk liggende og stående, samt Dix-Hallpikes test (www.balanselaboratoriet.no) for diagnostikk av benign paroksymal posisjonsvertigo vil ofte være relevant. Nøyaktig legemiddelanamnese er viktig. Henvis til spesialist ved samtidig hørselstap og/eller tinnitus, nevrologiske symptomer, mistanke om tumor cerebri eller alvorlig kardial lidelse. Ustøhet med falltendens hos eldre krever bred utredning, inklusiv vurdering av gangfunksjon, syn, kognitiv funksjon og legemiddelgjennomgang.

• Ikke‑medikamentell: Det hjelper ofte å forklare og berolige. Svimmelhet er oftest ufarlig og forbigående. Epleys reponeringsmanøver hjelper mange ved BPPV. Fysikalsk behandling kan hjelpe ved stramme nakkemuskler, som er en av de vanligste årsakene til svimmelhet i allmennmedisin. Likeledes bør man seponere eller dosejustere svimmelhetsutløsende legemidler, f.eks. de som bidrar til ortostatisk hypotensjon. OBS! Nikotin og alkohol. Trening av styrke og balanse er viktig, ikke minst hos eldre. Stokk eller gåstaver og godt lys ved svekkelse av visus er gode hjelpemidler hos eldre.
• Medikamentell: Behandling av grunnlidelsen dersom mulig. Midler mot svimmelhet gir ofte liten effekt, men de kan anvendes forsøksvis. Spesielt hos eldre bør det vises tilbakeholdenhet med legemidler. Den sentralnervøse kompensasjon ved vestibulære skader kan forringes ved bruk av legemidler utover noen få dager. Det oppnås generelt bedre effekt ved perifer vestibulær type enn ved sentral.
  • Antihistaminer kan være indisert ved vertigo, spesielt perifer type. Effekten er best og bivirkningene er minst uttalt for meklozin. Prometazin har vanligvis betydelig sedativ effekt
  • Antipsykotika kan være indisert ved vertigo av sentral og perifer type, best effekt ved perifer form. Motvirker både svimmelhet og kvalme. Har mindre virkning på vestibulære reflekser. Vær oppmerksom på risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger, særlig hos barn og eldre
  • Glukokortikoidbehandling kan være aktuelt hos enkelte innlagte pasienter med vestibularisnevritt

Både antihistaminer og antipsykotika kan forverre plagene hos eldre pga. sin sedative og hypotensive effekt. Bør derfor ikke forskrives til eldre.

• Legemiddelbehandling: Jern ved ferritin < 75 mikrogram/L. Førstevalg: pramipeksol 0,088–0,54 mg vesp, ropinirol (0,25 mg vesp (dosen kan varieres utfra symptomene)), gabapentin (100-800 mg vesp), pregabalin (50-450 mg vesp).

Prevalensen i vestlige land angis til ca. 5–15 %. I en norsk befolkningsundersøkelse tilfredsstilte 14 % kriteriene for restless legs syndrom, og ca. halvparten beskrev plagene som moderate eller alvorlige. Det er flest kvinner som plages, og hyppigheten øker med alderen. Nye fremskritt har medført at lidelsen i dag kan behandles relativt effektivt. Til tross for høy prevalens er tilstanden sjelden diagnostisert og ofte ubehandlet.

En studie blant pasienter på venterommet hos fastlegen viste en prevalens av restless legs på 14,3%, og blant pasientene med slike plager rapporterte 86% at de ikke brukte medisiner for dette.

Tilstanden finnes i en primær (idiopatisk, arvelig) og komorbid form. Komorbid restless legs syndrom betyr at tilstanden sees sammen med andre sykdommer/tilstander, som nyresykdom, jern- og vitaminmangel, graviditet, nevrologiske sykdommer, og revmatiske sykdommer. Patogenesen ved restless legs syndrom er uklar, men en dysfunksjon i det dopaminerge nervesystem er avdekket. Forstyrrelser i jernmetabolismen synes å påvirke dopaminfunksjonen.

Diagnosen baseres på fire kriterier:

1. Trang til å bevege beina (og ev. armene) pga. ubehagelige, kriblende fornemmelser i ekstremitetene
2. Denne trangen til å bevege seg, eller de ubehagelige fornemmelsene, oppstår i hvile eller inaktivitet
3. Denne trangen lindres helt eller delvis av bevegelser, f.eks. hvis man går eller strekker seg
4. Denne trangen er til stede spesielt om kvelden og natten, ikke på dagtid

Alle fire kriterier kreves for å stille diagnosen. I tillegg kreves det at symptomene gir bekymring, plager, søvnproblemer eller en eller annen form for funksjonsnedsettelse.

Hvis alle kriteriene er til stede, sjekk om det foreligger en bakenforliggende årsak, dvs. sekundær restless legs syndrom (se under etiologi). Differensialdiagnoser kan være polynevropati og andre nevrologiske lidelser, nattlige leggkramper, venøs insuffisiens, claudicatio intermittens. Ved alvorlige søvnplager bør nærmere utredning av søvn med polysomnografi vurderes. Restless legs syndrom er sterkt assosiert til periodiske beinbevegelser under søvn (PLMS) og kan således være en årsak til tretthet/søvnighet på dagtid.

• Ikke‑medikamentell: Symptomene lindres av bevegelse. Også massasje av affiserte muskler kan hjelpe. God søvnhygiene er viktig. Unngå koffeinholdige drikker på kveldstid. Hold en stabil døgnrytme. Alkohol og nikotin kan utløse eller forverre restless legs og bør unngås. Enkelte medikamenter, som for eksempel antidepressiva og antipsykotika, kan gi restless legs som bivirkning. Endring av preparat eller endret doseringstidspunkt kan være nødvendig.
• Medikamentell: Jern har god virkning hvis mangel foreligger. Det anbefales jerntilskudd ved ferritinnivå under 75 mikrogram/L. Førstehåndspreparater ved restless legs syndrom er lav-dose dopaminagonister (pramipeksol, ropinirol). Effekten er ofte svært god, og ved manglende effekt bør diagnosen restless legs syndrom revurderes. Det benyttes lave doser, og av den grunn sees få bivirkninger. Kvalme og søvnighet kan oppstå, spesielt initialt. En viktig og alvorlig bivirkning ved dopaminagonister er augmentasjon, dvs forverring av restless legs over tid. Av den grunn er det noen som anbefaler alfa-2-delta ligander (gabapentin eller pregabalin) som førstevalg, og slike preparater er iallfall aktuelle ved bivirkninger av dopaminagonister. Vanlige bivirkninger ved gabapentin/pregabalin er søvnighet og svimmelhet. Kodein og klonazepam (se forsiktighetsregler under den enkelte virkestoffomtale) kan også vurderes, men dokumentasjonen på effekt er svak.
  • Dosering:
    • Pramipeksol 0,088–0,54 mg om kvelden
    • Ropinirol 0,25 mg om kvelden
    • Gabapentin 100-800 mg om kvelden
    • Pregabalin 50-450 mg om kvelden
• Restless legs syndrom regnes som en varig nevrologisk lidelse, men symptomene kan variere fra dag til dag. Dosevariasjon kan derfor være nyttig, men det er sannsynlig at behovet for legemiddelbehandling vil vedvare livet ut.

• Legemiddelbehandling: Kinin 300-400 mg daglig (omdiskutert pga. bivirkninger). Magnesium 300-600 mg daglig (prøves ut i 2-3 måneder). Ev. vitamin E hos dialysepasienter.

Opptil 1/5 av befolkningen angir å ha leggkramper en eller flere ganger i løpet av et år. Tilstanden øker med alderen, og mer enn hver tredje person over 60 år rapporterer leggkramper. Tilstanden er hyppigst hos kvinner, og gravide er særlig utsatt.

Årsaken er ukjent, men en rekke faktorer og tilstander kan virke utløsende. Åreknuter, venøs insuffisiens og arteriosklerose i underekstremitetene, diabetes, polynevropati, lumbal skivelesjon, arthritis urica og hypotyreose er ofte forbundet med økt tendens til leggkramper. Utløsende faktorer kan være elektrolyttforstyrrelser med nedsatt serum-kalsium, hyponatremi, redusert serum-magnesium og/eller -kalium (Obs! Diuretika), dehydrering, acidose (nyresvikt/dialyse) og vitamin E‑mangel. Flere legemidler kan gi leggkramper, f.eks. p-piller, diuretika, nifedipin, salbutamol, terbutalin, cimetidin, statiner.

Plutselig innsettende, til dels sterkt smertefulle sammentrekninger i leggmuskulaturen. Krampeanfallene er mest vanlige om natten. Kan oppstå både fra våken tilstand og under søvn. Leggkramper er koblet til dårlig søvn og således nedsatt helserelatert livskvalitet.

Anamnese og undersøkelse på ovennevnte faktorer bør gjennomføres før behandling.

• Ikke‑medikamentell: Ved akutte anfall bør man strekke ut leggmuskelen eller massere den, eventuelt stå på foten så fort som mulig. Strekking av leggmuskulaturen har ikke vist seg å være effektivt som forebyggende behandling av leggkramper (randomisert kontrollert studie). Det finnes en rekke kjerringråd, som f.eks. kalde omslag og ulltråd rundt ankelen, men vitenskapelig dokumentasjon mangler.
• Medikamentell: Korriger først utløsende årsak eller tilstand. Ved leggkramper har kinin best dokumentert effekt. Preparatet kan gi alvorlige bivirkninger, og behandlingen er derfor omdiskutert. Randomiserte studier viser imidlertid at kinin er mer effektivt enn placebo, og i doser på 300-400 mg daglig er bivirkningene vanligvis beskjedne. Amerikanske FDA fraråder likevel kinin mot leggkramper. Magnesium (300-600 mg) har også en viss dokumentasjon, men en Cochrane oversikt konkluderte med ingen sikker effekt. Magnesium kan, i motsetning til kinin, brukes hos gravide med leggkramper. En vanlig bivirkning av magnesium er diaré. Effekten av magnesium kommer ikke umiddelbart og bør derfor prøves ut i 2–3 måneder. Vitamin E (tokoferol) (100 mg × 3 i flere uker) har dårligere dokumentasjon og viste ingen effekt i forhold til placebo i en randomisert studie. Hos dialysepasienter har imidlertid vitamin E dokumentert effekt på leggkramper.

Se også Førstegenerasjons antihistaminer mot kvalme

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Serotoninantagonistene har halveringstider i området fra 3–6 timer for granisetron og opp til ca. 40 timer for palonosetron. Den kvalmestillende effekten vedvarer i lang tid etter at midlene er eliminert fra sirkulasjonen forenlig med persisterende farmakodynamiske effekter. 5-HT₃-reseptorantagonistene metaboliseres alle over cytokrom P450-systemet, noe som kan ha betydning i relasjon til klinisk effekt, interaksjons- og bivirkningspotensial. Tropisetron metaboliseres vesentlig over CYP2D6, mens granisetron i første rekke metaboliseres over CYP3A4. Ondansetron er gjenstand for omfattende metabolisering i leveren over enzymene CYP2D6 og i tillegg CYP1A2, CYP2E1 eller CYP3A4. Den ekstensive levermetaboliseringen av ondansetron ligger til grunn for et dosejusteringsbehov ved sviktende leverfunksjon. Om lag halvparten av dosert palonosetron undergår metabolisering vesentlig over CYP2D6, samt med et lite bidrag fra CYP3A4 og CYP1A2. Genetisk variabilitet, dvs. polymorfismer i CYP2D6, kan influere på behandlingseffekten, og det kan være aktuelt å foreta genotyping bl.a. ved uventede kliniske effekter. Det er videre holdepunkter for at genetiske polymorfismer også i transportproteiner (p-glykoprotein) kan være av betydning for den antiemetiske effekt av serotoninantagonister.

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

Ved cytostatikakurer som varer over flere dager, administreres 5-HT₃-reseptorantagonistene hver dag i kurens lengde, bortsett fra palonosetron som gis annenhver dag. Se de enkelte legemidler.

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.

Palonosetron: se også Palonosetron

Netupitant: se også Nevrokinin-1 antagonist

Se for øvrig Serotoninantagonister

Kombinasjon av palonosetron (serotoninantagonist) og netupitant (nevrokinin 1-antagonist). Palonosetron hemmer 5HT₃-reseptorer i tarm og reduserer kvalmen i initialfasen det første døgnet. Netupitant hemmer NK1-reseptorer i nervesystemet og reduserer kvalme i fasen etter det første døgnet.

Palonosetron: Ca. 50 % metaboliseres i leveren hovedsakelig via CYP2D6, og i mindre grad ved CYP1A2 og CYP3A4, til 2 metabolitter som har ca. 1 % av aktiviteten til palonosetron. Ca. 80 % av gitt dose utskilles via nyrene, hvorav 40 % av gitt dose som umetabolisert palonosetron. Halveringstiden er ca. 40 timer. Hos ca. 10 % av pasientene er halveringstiden over 100 timer.

Netupitant: Biotilgjengelighet estimert til > 60 %. Hovedmetabolisme i lever via CYP3A4, i mindre grad via CYP2D6 og CYP2C9.

Forebygging av akutt og forsinket kvalme og oppkast hos voksne med kreft som får kjemoterapi.

1 kapsel (300 mg netupitant og 0,5 mg palonosetron) en time før hver oppstart av kjemoterapi.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: Se Palonosetron.
Voksne: I kliniske forsøk ga 600 mg netupitant/6 mg palonosetron ingen eller lett forgiftning.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger. Se Serotoninantagonister.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Vanligst er hodepine, forstoppelse og tretthet/utmattelse.

Graviditet: Palonosetron, se P. Netupitant: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Teratogent i dyr. Akynzeo er kontraindisert ved graviditet.

Amming: Palonosetron, se P. Akynzeo skal ikke brukes under amming. Amming bør avbrytes til 1 måned etter siste dose. Netupitant: Opplysninger mangler.

Graviditet.

Kvinner i fertil alder må ikke være gravide ved behandlingsstart og må bruke trygge prevensjonsmidler. Ta graviditetstest. Forsiktighet med bilkjøring. Netupitant er en moderat hemmer av CYP3A4 og kan øke eksponeringen av kjemoterapeutika som er substrater for CYP3A4 som f.eks. docetaxel. Andre virkestoff som også er substrater for CYP3A4, kan påvirkes. Det er fare for legemiddelinteraksjoner, se DMP interaksjonssøk. Det er ikke observert farmakokinetiske interaksjoner av klinisk betydning mellom oral netupitant og oral palonosetron.

Graviditet, graviditetstest, prevensjon. Bilkjøring.

Felles for Serotoninantagonister:

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Biotilgjengeligheten er 55–70 % ved peroral tilførsel, 75–100 % ved rektal tilførsel. Metaboliseres i stor grad i leveren via CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4 til inaktive metabolitter som utskilles via nyrene. Utskilles også via gallen i feces. Halveringstiden er 3–6 timer.

Felles for Serotoninantagonister:

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

• Cytostatikaindusert kvalme:
  • Voksne: 8 mg intravenøst eller peroralt før cytostatikakur, og ev. 8 mg peroralt × 2 etter kur
    Stikkpiller på 16 mg anbefales hvis kvalme/oppkast forhindrer peroral medisinering
  • Barn: 5 mg/m² inntil hver 8. time intravenøst eller peroralt
• Stråleindusert kvalme:
  8 mg peroralt. Oppnås effekt, behandler man så lenge strålebehandlingen pågår
• Postoperativ kvalme og oppkast
  • Voksne:
    • Forebygging av kvalme og oppkast: 16 mg peroralt 1 time før anestesi. Alternativt 8 mg 1 time før anestesi etterfulgt av ytterligere to doser a 8 mg med 8 timers mellomrom
    • Etablert kvalme og oppkast: Intravenøs behandling anbefales
  • Barn ≥ 1 måned og ungdom:
    • En enkeltdose kan administreres hos pediatriske pasienter som gjennomgår kirurgi i generell anestesi ved langsom intravenøs injeksjon (ikke mindre enn 30 sekunder) med en dose på 0,1 mg/kg inntil maksimalt 4 mg før, under eller etter innledning av anestesi.

Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon bør daglig dose på 8 mg ikke overstiges

Dosering til eldre: Pga. fare for doseavhengig forlengelse av QT-intervallet er det egne doseringsanbefalinger for ondansetron til eldre:

• 75 år eller eldre: en intravenøs dose må ikke være over 8 mg
• Yngre enn 75 år: en intravenøs dose må ikke være over 16 mg
• Minst 4 timer mellom hver intravenøs administrasjon (gjelder til alle voksne)
• Alle intravenøse doser må fortynnes i 50–100 ml 0,9 % natriumklorid eller tilsvarende og infunderes over minst 15 minutter

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 16 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 48 mg (peroralt) og 35–84 mg (intravenøst) ga lett og 250 mg (peroralt) og 120–150 mg (intravenøst) ga lett til moderat forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Serotoninantagonister nedenfor.

Felles for Serotoninantagonister:

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Serotoninantagonister:

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Felles for Serotoninantagonister:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Serotoninantagonister:

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.

Felles for Serotoninantagonister:

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Biotilgjengeligheten er 60–100 % ved peroral tilførsel. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme i leveren ved CYP2D6. Inaktive metabolitter. Metabolismen er genetisk betinget: Rask/langsom. Utskilles hovedsakelig via nyrene, ca. 10 % umetabolisert. Raske metaboliserere: Halveringstid 6–8 timer. Langsomme metaboliserere: Halveringstid 30–40 timer.

Felles for Serotoninantagonister:

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

Tropisetron 5 mg intravenøst eller peroralt før cytostatikakur og ev. en gang i døgnet etter kur. Kan, om nødvendig, gis i opptil 1–2 døgn etter kur. Hos langsomme metaboliserere bør dosen reduseres ved nedsatt nyrefunksjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Barn: < 5 mg forventes ingen eller lette symptomer. 

Klinikk og behandling: Se Serotoninantagonister nedenfor.

Felles for Serotoninantagonister:

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Serotoninantagonister:

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Felles for Serotoninantagonister:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Serotoninantagonister:

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.

Felles for Serotoninantagonister:

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Ca. 50 % metaboliseres i leveren hovedsakelig via CYP2D6, og i mindre grad ved CYP1A2 og CYP3A4, til 2 metabolitter som har ca. 1 % av aktiviteten til palonosetron. Ca. 80 % av gitt dose utskilles via nyrene, hvorav 40 % av gitt dose som umetabolisert palonosetron. Halveringstiden er ca. 40 timer. Hos ca. 10 % av pasientene er halveringstiden over 100 timer.

Felles for Serotoninantagonister:

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

Palonosetron 250 μg intravenøst gis som enkeltbolus over 30 sekunder ca. 30 minutter før oppstart av kjemoterapi. Peroralt gis 500 µg ca. 1 time før kjemoterapi. Dosejustering ikke nødvendig for eldre. Dersom palonosetron benyttes ved cytostatikakurer over flere dager, anbefales det gitt hver annen dag.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 500 μg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Serotoninantagonister nedenfor.

Felles for Serotoninantagonister:

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Serotoninantagonister:

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Felles for Serotoninantagonister:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Serotoninantagonister:

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.

Felles for Serotoninantagonister:

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP3A-isoenzymer. Metabolittenes aktivitet er ikke klarlagt, men dyrestudier kan tyde på 5-HT₃-antagonistaktivitet av noen metabolitter. Utskilles hovedsakelig via nyrene, 48 % som metabolitter og 12 % umetabolisert. 38 % utskilles som metabolitter i feces. Halveringstiden er gjennomsnittlig ca. 9 timer med stor individuell variasjon.

Felles for Serotoninantagonister:

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

• Voksne: Depotplaster: Ett depotplaster festes på arm eller mage 24-48 timer før cytostatikakur. Kan sitte på i inntil 7 dager. I.v: 3 mg intravenøst før cytostatikakur. Inntil 3 doser á 3 mg kan gis i løpet av 24 timer, maks. 9 mg på et døgn.
• Barn: 40–50 μg/kg kroppsvekt intravenøst, ev. senere doser 20 μg/kg omtrent hver 12. time. (Injeksjonsvæsken kan blandes i saft e.l. og gis peroralt (samme dosering) ved behov.)

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 2 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Serotoninantagonister nedenfor

Felles for Serotoninantagonister:

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Serotoninantagonister:

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Felles for Serotoninantagonister:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Serotoninantagonister:

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.

Aprepitant er en selektiv høyaffinitetssubstans P-nevrokinin-1 (NK₁)-reseptorantagonist og har vist effekt mot kvalme som skyldes sterkt emetogene cytostatika (cisplatin). Det er vist effekt både mot akutt og forsinket kvalme og brekninger i regimer hvor aprepitant er gitt i kombinasjon med ondansetron og deksametason, sammenlignet med placebo, ondansetron og deksametason. Det er blitt anslått at tillegget av aprepitant til standard antiemetisk behandling ved cisplatinbasert kjemoterapi gir en ca. 20 % bedre beskyttelse mot den forsinkede kvalmereaksjonen. Dette er i overensstemmelse med NK₁-reseptorens rolle, ikke minst ved den forsinkede kvalmerespons etter cytostatikabehandling. Fosaprepitant er en prodrug som raskt blir omdannet til aprepitant når dette gis intravenøst. Det er ikke avklart i hvilken grad også den uomdannede fraksjon av fosaprepitant bidrar til en kvalmestillende effekt.

I tillegg til substans P/nevrokinin 1 (NK₁)-reseptorsystemets rolle i kvalmestillende behandling, er det økende interesse for dets mulige rolle som angrepspunkt for antineoplastisk behandling.

Biotilgjengeligheten for aprepitant gitt ved peroral tilførsel er ca. 60 %. Metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig ved CYP3A4, men også noe ved CYP1A2 og CYP2C19. Svakt aktive metabolitter. Utskilles via nyrene, metabolisert, og via gallen i feces, i omtrent like store mengder. Halveringstiden er 9–13 timer. Ved administrasjon av fosaprepitant er legemidlet i uomdannet form ikke detekterbart i plasma 30 minutter etter avslutning av infusjon.

Aprepitant: Forebygging av postoperativ kvalme hos voksne. Fosaprepitant: Forebygging av kvalme og oppkast utløst av høyemetogen eller moderat emetogen kjemoterapi hos voksne og barn > 6 måneder. Fosaprepitant gis som del av et kombinasjonsregime, se avsnitt om dosering og administrasjon nedenfor.

Ved høyemetogene cytostatikakurer brukes aprepitant i en firedagers trippel kombinasjon som også inkluderer glukokortikoid (deksametason) og 5-HT₃-antagonist (ondansetron eller palonosetron). Aprepitant gis over de tre første dager i dette regime: første dag gis 1 kapsel 125 mg 1 time før kjemoterapi etterfulgt av 1 kapsel 80 mg en gang hver morgen de to neste dager. Denne behandling kan ev. forlenges i ytterligere flere dager i samsvar med cytostatikakurens varighet. Pasienten skal ha antiemetikum hver dag under kurens lengde. Dosereduksjon for aprepitant er ikke nødvendig til eldre pasienter, til pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Merk at når aprepitant gis sammen med deksametason, må dosen av deksametason reduseres med ca. 50 %. Dette skyldes aprepitants hemmende effekt på CYP3A4 som også metaboliserer deksametason. I stedet for å gi aprepitant 125 mg første dag i ovennevnte regime, kan dette erstattes av en engangsdose med fosaprepitant 150 mg gitt som uavbrutt infusjon over 20–30 minutter. Fosaprepitant skal ikke gis intramuskulært, subkutant, som bolusinjeksjon eller som ufortynnet oppløsning. Aprepitant er ikke anbefalt til barn under 18 år pga. begrensede data om sikkerhet og effekt.

Mest hyppige bivirkninger er: forstoppelse, diaré, dyspepsi, hikke, asteni/tretthet, hodepine, svimmelhet, anoreksi, ALAT- og ASAT-stigning.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 250 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: < 1,4 g forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Hodepine, svimmelhet, tretthet, kvalme og diaré. 

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Erfaring med bruk ved graviditet og amming mangler.

Forsiktighet ved moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon. Aprepitant er selv både substrat, moderat hemmer og induktor av CYP3A4 og også induktor av CYP2C9. Bl.a. må det utvises forsiktighet ved samtidig behandling med kjemoterapeutika som selv metaboliseres via CYP3A4 (f.eks. etoposid og vinorelbin). Se også om interaksjonsfare ovenfor i avsnittet Aprepitant og fosaprepitant. Se også Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Skal ikke gis sammen med pimozid, terfenadin, astemozol eller cisaprid.

Oppmerksomhet mot en rekke mulige interaksjoner med andre legemidler, se Legemiddelverkets interaksjonssøk. Samtidig bruk av aprepitant og johannesurt bør unngås. Aprepitant kapsler må ikke brukes ved intoleranse for fruktose, glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel.

Butyrofenonderivat som er blitt benyttet som antipsykotikum i forbindelse med anestesi, og mot postoperativ kvalme og oppkast. Den antiemetiske effekt skyldes dopamin D2-reseptorblokade i kjemoreseptortriggersonen i area postrema. Også rapportert hemning av GABA_A-reseptorer med relevans for anestetisk effekt.

Effekt av intravenøs enkeltdose etter 2–3 minutter, beroligende/sederende effekt varer normalt 2–4 timer. Metaboliseres i stor grad i leveren via CYP1A2 og CYP3A4, i mindre grad CYP2C19. Inaktive metabolitter. Eliminasjon hovedsakelig via metabolisme, 75 % via nyrene.

Forebygging og behandling av postoperativ kvalme og oppkast hos voksne og, som andrevalg, hos barn og ungdom. Forebygging av kvalme og oppkast indusert av morfinderivater ved postoperativ pasientkontrollert smertebehandling (PCA) hos voksne.

• Forebygging og behandling av postoperativ kvalme og oppkast (PONV): Voksne 0,625 mg–1,25 mg, eldre 0,625 mg, ved nedsatt lever/nyrefunksjon 0,625 mg, barn (over 2 år) og ungdom 20–50 μg/kg (maks. 1,25 mg). Anbefales ikke til barn under 2 år. Anbefales gitt 30 minutter før kirurgisk inngrep forventes avsluttet. Gjentatte doser kan gis hver 6. time etter behov.
• Forebygging av kvalme og oppkast indusert av morfinderivater ved postoperativ pasientkontrollert smertebehandling (PCA): Voksne 15–50 μg droperidol per mg morfin inntil maksimal daglig dose på 5 mg droperidol. For eldre og pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon er ikke data tilgjengelig. For barn over 2 år og ungdom er droperidol ikke indisert.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Økt risiko ved kjent forlenget QT-tid, hypokalemi eller underliggende hjertesykdom. Enkeltstående rapporter om arytmier ved terapeutiske doser. 

Klinikk: Sedasjon, hypotensjon, takykardi, hypotoni, uro, angst, forlenget QT-tid, arytmier («torsades de pointes»), kramper, ekstrapyramidale fenomener og ev. malignt nevroleptikasyndrom. 

Behandling: Symptomatisk behandling. Følg EKG. Ekstrapyramidale fenomener kan behandles med biperiden.

Alvorlige bivirkninger som QT-forlengelse og/eller torsade de pointes, hjertestans og ventrikkeltakykardi er rapportert. Hyppigste bivirkninger er mild til moderat hypotensjon, takykardi, døsighet, sedasjon, hyperaktivitet og angst. Vær for øvrig spesielt oppmerksom på risiko for ekstrapyramidale bivirkninger (dystoni, akatisi).

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset, men tilgjengelige data gir ikke holdepunkter for teratogen effekt.

Amming: Opplysninger mangler. Kan teoretisk øke melkeproduksjonen ved å blokkere dopaminreseptorer og øke prolaktinnivået.

Særlig aktsomhet skal utvises ved mistanke om tilstedeværelse av risikofaktorer for forlenget QT-syndrom (se Droperidol). Brukes med forsiktighet hos pasienter med epilepsi (eller sykdomshistorie med epilepsi) og tilstander med disposisjon for epilepsi eller krampeanfall eller en anamnese med høyt alkoholinntak, og skal evalueres grundig. Ved uforklart hypertermi skal behandling umiddelbart seponeres pga. mistanke om malignt antipsykotikasyndrom.

Kjent eller mistenkt forlenget QT-intervall. Legemidler som potensielt kan forlenge QT-intervallet skal ikke benyttes, f.eks. klasse I og III antiarrytmika eller makrolidantibiotika (se kapittel Genetisk variasjon under Legemiddelbehandling i persontilpasset medisin). Hypokalemi eller hypomagnesemi eller behandling med legemidler som kan utløse elektrolyttforstyrrelser (e.g. diuretika). Bradykardi (< 55 slag per minutt) og kjent samtidig behandling som fører til bradykardi. Legemidler som kan utløse ekstrapyramidale bivirkninger skal ikke benyttes (andre nevroleptika eller metoklopramid). Feokromocytom. Komatøse tilstander. Parkinsons sykdom. Alvorlig depresjon. Overfølsomhet, også overfor butyroferoner.

Pasienter skal ikke kjøre eller bruke maskiner de første 24 timene etter administrasjon av droperidol.

Har god antiemetisk effekt ved kvalme både av sentral og perifer opprinnelse. Virker på kjemoreseptortriggersonen som dopaminantagonist (D₂-reseptorer) og i høye doser som serotonin 5-HT₃-reseptorantagonist i tillegg til å virke som agonist på 5-HT₄-reseptoren. Stimulerer tarmmotilitet og ventrikkeltømming via blokkering av hemmende nerver, kanskje også ved acetylkolinpotensering.

Biotilgjengeligheten er ca. 80 % ved peroral tilførsel og ca. 50 % ved rektal tilførsel. Metaboliseres i stor grad i leveren ved sulfatering og glukuronidering. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via nyrene, ca. 20 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 5 timer.

Voksne: Forebyggende mot og behandling av kvalme og oppkast postoperativt, samt kvalme og brekninger forårsaket av stråleterapi eller cytostatikabehandling. Tilleggsmedikasjon ved kvalme knyttet til migrene. Stimulering av melkeproduksjon. (Ikke godkjent indikasjon) Barn: Kvalme og brekninger pga. cytostatikabehandling.

Bør tas en halv til en time før cytostatika (når metoklopramid gis peroralt). Se også Profylakse og behandling av kvalme og brekninger. For å redusere faren for bivirkninger anbefales at metoklopramid bare brukes til korttids behandling, opp til 5 dager.

• Voksne: 10 mg × 3
• Barn: >1 år: 0,1–0,15 mg/kg kroppsvekt × 3
• Intravenøs dose gis som en bolus over minst 3 minutter.
• Maksimaldose, voksne og barn: 0,5 mg/kg kroppsvekt/døgn
• Dosereduksjon anbefales ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Dosereduksjon vurderes basert på nyre- og leverfunksjon, samt generell allmenntilstand. Se dessuten STOPP og SPC.

Toksisitet: Barn spesielt følsomme. Gjentatt overdose gir økt risiko for forgiftning. Barn: Toksisk enkeltdose er ca. 2 mg/kg og ca. 1 mg/kg ved samtidig terapeutisk bruk. Ved gjentatt feildosering er toksisk dose ca. 0,5 mg/kg/døgn (gitt over mer enn 24 timer).
Voksne: Toksisk enkeltdose er ca. 2 mg/kg. 20 mg rektalt til barn 5 måneder ga ekstrapyramidale symptomer, men 20 mg til 3-åring ga ingen symptomer.
Voksne: 400–800 mg ga ekstrapyramidale symptomer. 230 mg i løpet av 1 døgn ga moderat forgiftning.

Klinikk: Ekstrapyramidale symptomer dominerer: Økt muskeltonus, ataksi, dystoni og kramper. Andre symptomer er somnolens, forvirring, GI-symptomer, takykardi, ev. hypertensjon og malignt nevroleptikasyndrom. Methemoglobinemi (spedbarn).

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Ekstrapyramidale symptomer kan behandles med biperiden.
Hos barn forsøkes benzodiazepiner først. Symptomatisk behandling.

Døsighet ved høye doser. Ekstrapyramidale bivirkninger, særlig ved kombinasjon med antipsykotika og hos barn/unge voksne. Særlig barn er utsatt for meget ubehagelige ekstrapyramidale bivirkninger. Muskulær uro og akutte dystonier, særlig ved høy og langvarig dosering; oftest sett hos barn og unge. Allergiske reaksjoner. Alvorlige tilfelle av alvorlige hjerte-kar-reaksjoner er registrert, inkludert hjertestans, bradykardi og QT-forlengelse.

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring, men tilgjengelige data gir ikke holdepunkter for teratogen effekt.

Amming: Overgang til morsmelk er liten. Sporadisk bruk under 45 mg/dag ansees som trygt. Kan øke melkeproduksjonen.

• Gastrointestinal blødning, mekanisk obstruksjon eller gastrointestinal perforering hvor stimulering av den gastrointestinale motiliteten utgjør en risiko.
• Bekreftet eller mistenkt feokromocytom, på grunn av risiko for alvorlige tilfeller av hypertensjon.
• Tidligere kjente tilfeller av nevroleptisk- eller metoklopramidindusert tardiv dyskinesi.
• Epilepsi (økt anfallsfrekvens og intensitet).
• Parkinsons sykdom.
• Kombinasjon med levodopa eller dopaminerge agonister
• Tidligere kjente tilfeller av methemoglobinemi ved bruk av metoklopramid eller på grunn av NADH cytokrom b5-mangel.
• Bruk hos barn under 1 år på grunn av økt risiko for ekstrapyramidale lidelser

Bør ikke brukes ved organisk tarmstenose. Forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet ved dosering til barn pga. økt tendens til ekstrapyramidale bivirkninger med akutt dystoni. Disse forsvinner ved seponering. Forsiktighet ved kombinasjon med andre legemidler som kan utløse ekstrapyramidale bivirkninger (D₂-reseptorantagonister). Forsiktighet ved epilepsi. Særlig forsiktighet hos eldre pasienter, spesielt ved administrering intravenøst, hos pasienter med hjerterytmeforstyrrelser (inkludert QT-forlengelse), pasienter med ukorrigert elektrolyttforstyrrelse og pasienter som tar annen medikasjon med risiko for QT-forlengelse.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2014) om oppdatert indikasjon og dosering.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen