Valsartan

Kombinasjonspreparat med neprilysinhemmeren sakubitril og AT₁ angiotensin-reseptorantagonisten valsartan. Kombinasjonen omtales også som en angiotensinreseptor-neprilysin inhibitor eller «ARNI».

Sakubitril er en neprilysinhemmer og representerer en relativt ny virkningsmekanisme. Det er en prodrug som omdannes til den aktive metabolitten LBQ657, som hemmer neprilysin (nøytral endopeptidase; NEP). Neprilysin bryter ned vasoaktive peptider, bl.a. natriuretiske peptider, som ved å aktivere membranbundne reseptorer med guanylylsyklaseaktivitet øker dannelsen av syklisk GMP (guanosinmonofosfat) i målcellene. Hemning av neprilysin øker nivået av disse peptidene. Det kan medføre vasodilatasjon, natriurese og diurese, økt glomerulær filtrasjonshastighet og renal blodgjennomstrømning, hemning av renin- og aldosteronfrigjøring, reduksjon av sympatisk aktivitet, samt antihypertrofiske og antifibrotiske effekter. Neprilysin bryter også ned bradykinin og adrenomedullin. Tilgjengelig bare som kombinasjonspreparat med AT₁ angiotensin-reseptorantagonisten valsartan. Valsartan blokkerer angiotensin II-reseptoren AT₁. For effekter av valsartan, se Angiotensin II-reseptorantagonister.

Kombinasjon av AT₁ angiotensin II-reseptorblokade og neprilysinhemmer-mediert økning i nivåer av vasoaktive peptider medfører kraftig reduksjon i systemisk karmotstand (vasodilatasjon), reduksjon i hjertets fylningstrykk, samt øker utskillelsen av natrium og vann i nyrene.

Effekten av kombinasjonspreparatet ved hjertesvikt er godt dokumentert i behandling av pasienter med kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) NYHA klasse II-III og forhøyede nivåer av natriuretiske peptider. Effekten er størst, og dokumentasjonen best, hos pasienter med EF ≤ 40 %, men nye hjertesvikt-retningslinjer fra 2026 gir anbefaling for bruk også hos hjertesviktpasienter med EF 40-50%. Sammenlignet med kontrollgruppen (Paradigm-studien, hjertesviktpasienter med EF < 40%) som fikk ACE-hemmeren enalapril, reduserte sakubitril-valsartan forekomsten av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt. Også total mortalitet ble redusert. Studier på pasienter med høyere EF (>40%) har derimot ikke vist effekt på mortalitet.

Europeiske retningslinjer anbefaler bytte fra ACE-hemmer til sakubitril-valsartan hos pasienter som fortsatt har hjertesviktsymptomer til tross for optimal hjertesviktbehandling (beta-adrenerg reseptor-antagonist, ACE-hemmer, mineralkortikoidreseptorantagonist (MRA), samt SGLT-2 (natriumglukose-transportør-2)-hemmer). Alternativt kan en vurdere å starte direkte med sakubitril-valsartan i stedet for ACE-hemmer. Oppstart forutsetter adekvat blodtrykk, vanligvis SBP (systolisk blodtrykk) > 100 mmHg (se Kronisk hjertesvikt).

Sakubitril-valsartan ga ingen signifikant reduksjon i det kombinerte endepunktet hospitalisering for hjertesvikt eller kardiovaskulær død hos pasienter med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF, Paragon-HF). Det er heller ikke vist effekt av sakubitril-valsartan hos HFrEF-pasienter i NYHA klasse IV.

BNP (B-type natriuretisk peptid) kan ikke brukes som en biomarkør for hjertesvikt hos pasienter som behandles med sakubitril-valsartan da BNP er et neprilysinsubstrat. NT-proBNP er ikke et substrat og kan derfor brukes til monitorering.

Valsartan i kombinasjonspreparatet er ca. 50 % mer biotilgjengelig enn valsartan i andre markedsførte tablettformuleringer. Se ellers omtalen av valsartan. Sakubitril metaboliseres til den aktive metabolitten LBQ657, som ikke omdannes videre i signifikant grad. Både renal og hepatisk eliminasjon, relativt likt fordelt. Halveringstid for sakubitril og LBQ657 er hhv. ca 1,5 og 11,5 timer.

Behandling av symptomatisk, kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon hos voksne i NYHA-klasse II-III. Anbefales som erstatning for ACE-hemmer hos pasienter som fortsatt har hjertesviktsymptomer til tross for optimal behandling med ACE-hemmer (evt. AT₁ angiotensin-reseptorantagonist dersom ACE-hemmer ikke tolereres), betablokker, MRA og SGLT2-hemmer. Skal ikke gis i kombinasjon med ACE-hemmer eller AT₁ angiotensin-reseptorantagonist.

Anbefalt startdose 49 mg/51 mg x 2, dobles i løpet av 2-4 uker til måldosen 97 mg/103 mg x 2, etter hva pasienten tolererer. Lav startdose (24 mg/26 mg x 2) anbefales ved tendens til hypotensjon og ved moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²). Forsiktighet og dosereduksjon ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Sakubitril

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Enkeltdose med 583 mg sakubitril/617 mg valsartan og doser på 437 mg sakubitril/463 mg valsartan i 14 dager ble i kliniske studier godt tolerert.

Klinikk: Hypotensjon. Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Valsartan

Se Valsartan.

Symptomatisk hypotensjon (inkl. ortostatisk hypotensjon, særlig hos eldre > 75 år) er den vanligste bivirkningen. Hyperkalemi (hypokalemi er også observert), nedsatt nyrefunksjon, ev. nyresvikt. Hypoglykemi, svimmelhet, hodepine, synkope, hoste, diaré, kvalme, gastritt, tretthet, asteni. Mindre vanlig: Kløe, utslett, angioødem (økt risiko hos pasienter med afro-amerikansk eller asiatisk etnisitet).

Graviditet: Erfaring med bruk av sakubitril hos gravide mangler. For valsartan se Valsartan . Amming: Opplysninger om bruk av sakubitril og valsartan ved amming mangler.

Ved toleranseproblemer (SBP ≤ 95 mmHg, symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, nyresvikt) anbefales midlertidig nedtitrering eller seponering, ev. justering av samtidig brukte legemidler som diuretika. Betablokkerdosen bør opprettholdes. Dosereduksjon anbefales også ved dehydrering pga. faren for forverring av nyresvikt. Skal ikke gis i kombinasjon med ACE-hemmer eller AT₁ angiotensin-reseptorantagonist. Redusert startdose (24 mg/26 mg x 2) bør vurderes hos pasienter med SBP 100-110 mmHg eller pasienter med nedsatt nyrefunksjon. På grunn av økt risiko for angioødem må behandling ikke startes opp før minst 36 timer etter seponering av behandling med ACE-hemmer. Begrenset erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), som kan ha størst risiko for hypotensjon og forverring av nyresvikt. Lav startdose og tett oppfølging med kontroll av kreatinin, kalium og blodtrykksmåling anbefales.

Behandlingen skal ikke initieres hos pasienter med serumkaliumnivå > 5,4 mmol/l og kun med forsiktighet og under nøye overvåkning ved systolisk blodtrykk (SBP) < 100 mmHg. Samtidig bruk av ACE-hemmer eller AT1 angiotensin-reseptorantagonist. Må ikke administreres før 36 timer etter seponering av ACE-hemmer (og omvendt). Kjent angioødem i anamnesen ved tidligere behandling med ACE-hemmer eller AT1 angiotensin-reseptorantagonist. Arvelig eller idiopatisk angioødem. Skal ikke kombineres med direkte reninhemmer (aliskiren) hos pasienter med diabetes eller nyresvikt. Terminal nyresykdom/nyresvikt. Alvorlig nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose og kolestase. 2. og 3. trimester av svangerskapet.