Paromomycin og Amfotericin B

Pentavalente antimon er kjemiske forbindelser av grunnstoffet antimon (Sb) med anti-leishmania effekt. To midler er kommersielt tilgjengelig; natriumstiboglukonat (Pentostam®) og meglumin antimoniat (Glucantime®). Disse har lik farmakologisk, farmakokinetisk og terapeutisk effekt. Ikke registrert i Norge. Valg mellom natriumstiboglukonat og meglumin antimoniat bestemmes av tilgjengelighet.

Virkningsmekanismen er ikke helt kjent. In vitro studier ser ut til å redusere parasittens DNA, RNA, protein og purinnukleosidtrifosfatnivåer (ATP, GTP). Det har vært postulert at reduksjonen av ATP- og GTP-syntese bidrar til redusert makromolekylær syntese. Pentavalent antimon hemmer DNA topoisomerase I som fører til hemming av både DNA replikasjon og transkripsjon.

Det er resistens mot pentavalent antimon ved visceral leishmaniasis på det indiske subkontinent.

Behandling av leishmaniasis

Vanlige: Muskel og leddsmerter (typiske i store ledd), hodepine, slapphet, dårlig matlyst, kvalme, oppkast, magesmerter.

Risiko for alvorlige bivirkninger (dose avhengig): Arytmier, økt QTc tid. Pankreatitt (veldig tidlig i forløpet eller mer langsomt progredierende). Levertoksisitet. Anemi, leukopeni og trombocytopeni.

Sjeldne: Akutt nyresvikt, glomerulonefritt, eksfoliativ dermatitt, kløe, pneumonitt og hypersensitivitetsreaksjoner.

Doseres etter ekvimolar mengde pentavalent antimon og ikke etter mengde salt.

Ved intravenøs administrasjon fortynnes middelet i 50-100 ml glukose 5 % og administreres over 10-15 minutter.

Voksne: Antimon (Sb) 20 mg/kg/dag IV eller IM i 28 dager.

På grunn av langsom oral absorpsjon og irritasjon av mageslimhinnen administreres middelet IV eller IM. < 5% metabolisme i lever. Høy konsentrasjon i blod og elimineres raskt via nyrer med minimal vevsbinding (hovedsakelig i lever og milt).

Tid før C: 1-2 t etter IM administrasjon.

Plasma halveringstid: 2 t.

Utskillelse: >80% skilles ut i urin innen 6 timer. Minimal utskillelse i feces.

Samtidig bruk av midler som forlenger QTc tid øker risikoen for arytmi. Det er økt risiko for kardiotoksisitet ved tidligere pentamidinbehandling og samtidig amfotericin B behandling.

Monitorer med tanke på toksisitet under behandling: Hjerterytme, kalium, leukocytter, transaminaser, amylase og lipase, kreatinin og urin.

Unngås til gravide. Ukjent om overgang til morsmelk.

Hovedsymptomer på overdosering er gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast og alvorlig diaré). Hemoragisk nefritt og hepatitt kan oppstå. Se også alvorlige bivirkninger over.

Miltefosin ble utviklet som cancermedisin. Senere påvist høy aktivitet mot Leishmania parasitter. Eksakt virkningsmekanisme er ukjent, men samme molekylære virkemåte vist mot Leishmania parasitter som mot cancerceller; forstyrrelse av lipidavhengige signalsystemer i cellene og apoptose.

Behandling av visceral, kutan og mukokutan leishmaniasis.

Vanlige (>10 %): Gastrointestinale (kvalme, oppkast, magesmerter, nedsatt appetitt, diaré, bevegelsesintoleranse). Genitourinale (redusert sædcellemotilitet, redusert ejakulasjonsvolum, lavt antall sædceller, smerter i scrotum, reduksjon i sædmorfologi). Trombocytopeni. Økte serumtransaminaser. Svimmelhet, hodepine. Økt serumkreatinin.

Mindre vanlige (1-10 %): Dermatologiske (cellulitt, ecthyma, kløe, pyoderma, hudutslett, Stevens-Johnson syndrom, urticaria. Gastrointestinale (meteorisme, obstipasjon, dysfagi, flatulens), ett tilfelle av fatal akutt pankreatitt rapportert. Genitourinale (tørr ejakulering, epididymitt, testikkelsmerter og -hevelse. Hematologiske (anemi, lymfadenopati, lymfangitt). Abscesser, svimmelhet, fatigue, parestesier, sykdomsfølelse, asteni og feber.

Voksne: 50 mg x 3 (2.5 mg/kg/d, max 150mg) i 28 dager.

Barn:

2-11 år: 2.5 mg/kg/dag delt på 2-3 doser i 28 dager.

>12 år og <25 kg: 50 mg /dag delt på 2-3 doser i 28 dager.

>12 år og >25 kg: 100 mg/dag delt på 2-3 doser i 28 dager.

>12 år og >50 kg: 50 mg x 3 i 28 dager.

Gis med fettholdig mat for å redusere GI-bivirkninger.

Proteinbinding: 98%.

Metabolisme: I lever. Fosfolipase D-liknende spalting av miltefosin frigjør kolin. Fettalkohol-innholdende fragmenter kan oksideres til palmitinsyre og gå videre inn i fettsyremetabolisme.

Halveringstid: t½ alpha: >6 dager; t½ beta: ~31 dager.

Tid før C: 4-7 timer.

Utskillelse: Galle (>99%). Urin (<0.2 % som uforandret virkestoff).

Graviditet. Overfølsomhet ovenfor noen av innholdsstoffene. Sjøgren-Larsson syndrom.

Kvinner i fertil alder må informeres om å bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose med miltefosin. Hvis orale kontraseptiva brukes og kvalme, oppkast og/eller diaré oppstår under behandling, skal det i tillegg brukes andre metoder for effektiv prevensjon.

Leverfunksjonstester (ASAT, ALAT, ALP, bilirubin), serum kreatinin og trombocytter ukentlig.

Oppfølging hos øyelege pga risiko for alvorlige toksiske øyebivirkninger.

Det må kontrolleres at kvinnelige pasienter i fertil alder ikke er gravide ved oppstart av behandling.

Miltefosin kan redusere ejakulasjonsvolum, totalt antall spermier, spermkonsentrasjon, -morfologi og motilitet som fører til nedsatt fertilitet. Varighet av ugunstige effekter er ukjent, men de fleste parametre har vist bedring etter 3-6 måneder etter siste miltefosindose.

Graviditet: Miltefosin er kontraindisert ved graviditet. Dyrestudier har vist toksisitet av miltefosin hos fosteret. Se også «Informasjon til pasienten» over.

Amming: Ukjent om miltefosin går over i morsmelk. Amming er ikke anbefalt under behandling og i 5 måneder etter siste dose med miltefosin.