Lokalanestetika (LA) blokkerer reversibelt overføringen av elektriske impulser over membranene i nervecellene ved intracellulær binding til spesifikke reseptorer i natriumkanalene. Dette låser natriumkanalene i en inaktivert tilstand og hindrer innstrømming av natriumioner til cellene og derved depolarisering og aksjonspotensial langs nerven. Disse medikamentene utviser et bredt virkningsspektrum ved å hemme overføringen av elektriske signaler i ulike eksiterbare vev.

Deres effekter strekker seg utover perifere sensoriske og motoriske nerver, og omfatter også sentralnervesystemets baner, autonome ganglier, nevromuskulære overganger, samt glatt- og hjertemuskulatur. Ved nevraksiale blokader (spinal og epidural) foregår det dessuten trolig en interaksjon mellom LA og nevrotransmittorer, som f.eks. GABA, samt blokkering av kalsiumkanaler. Blokadens kvalitet avhenger av valg av LA, konsentrasjonen på virkestedet, hvor mye av nerven som er eksponert for legemidlet og nervens beskaffenhet (type, tykkelse, myelinisering etc.).

Efferente nerver til muskelspolene er de mest følsomme for LA-blokade, etterfulgt av afferente sensoriske nerver (smerte, kulde), samt sympatiske autonome nerver (vasodilatasjon). Ved høyere konsentrasjoner blokkeres også impulsoverføringen i berøring sensoriske nerver og til slutt motoriske nerver.

Selektiv blokade oppnås ved tilpasning av LA-konsentrasjonen, slik at impulsoverføringen i autonome nerver, temperatur- og smertefibre kan blokkeres mens berøringssans og motorisk funksjon er bevart. Dette tilstrebes ved fødselsanalgesi og postoperativ smertelindring. Etter en blokade vil lokalanestesimidlet gradvis diffundere ut av nerven, som vil gjenvinne normal funksjon.

De vanligste lokalanestesimidlene kan deles inn i to hovedgrupper basert på kjemisk struktur:

• Aminoamidene: F.eks. lidokain, bupivakain, ropivakain.
• Estere: F.eks. klorprokain, tetrakain.

Anslags- og virketid for en blokade er avhengig av forskjellige faktorer.

Anslagstid:

• pKa-verdi: Lokalanestesimidler med lavere pKa har raskere anslagstid, da en større andel av stoffet er uionisert ved fysiologisk pH og dermed kan trenge gjennom nervecellemembranen raskere.
• Lipidløselighet: Høyere lipidløselighet gir generelt langsommere anslagstid klinisk, da stoffet lettere opphopes i omkringliggende fettvev.
• Konsentrasjon: Høyere konsentrasjon gir raskere anslagstid, da flere molekyler når nervemembranen.
• Vevets pH: Lavere pH (f.eks. ved infeksjon) forsinker anslagstiden da en større andel av stoffet blir ionisert.
• Nærhet til nerven: Jo nærmere nerven LA deponeres, jo raskere anslag.

Virketid:

• Proteinbinding: Høyere proteinbinding gir lengre virketid, da stoffet holdes lengre i vevet.
• Lipidløselighet: Høyere lipidløselighet bidrar til lengre virketid, da stoffet lettere holdes i fettvev.
• Vaskulær absorpsjon: Raskere absorpsjon til blodbanen gir kortere virketid. Et rikt vaskularisert vev vil ha kortere virketid.
• Konsentrasjon: Høyere konsentrasjon gir generelt lengre virketid.
• Injeksjonssted: Nærhet til store blodkar gir kortere virketid pga. raskere absorpsjon.
• Stoffets iboende egenskaper: Noen LA har lengre virketid enn andre basert på deres kjemiske struktur og interaksjon med nervemembranen.

For øvrig vil anslagstiden ved infiltrasjonsanestesi og mindre nerveblokader være kort (få minutter) for de vanlig anvendte LA. Ved større blokader og regionalanestesi er anslagstiden lengre, kortest for prilokain, fulgt av mepivakain, artikain, lidokain, ropivakain og bupivakain. Virketiden er kortest for lidokain, prilokain og artikain, lengre for mepivakain og lengst for ropivakain og bupivakain. Tilsetning av vasokonstriktor (adrenalin eller felypressin) forsinker absorpsjonen, gir færre systemiske bivirkninger og øker blokadens intensitet og virketid. Høyere adrenalinkonsentrasjon enn 5 μg/ml øker faren for lokale og systemiske effekter av adrenalin.

Felypressin er et vasopressinderivat som gir mindre uttalt vasokonstriksjon og systemvirkninger enn adrenalin. Midlet brukes spesielt i odontologisk praksis, se Lokalanestesi i odontologisk praksis.

Absorpsjon:

Mesteparten av tilført LA blir tatt opp i blodbanen og eliminert. Hastigheten for opptak av LA i blodbanen avhenger av applikasjonsmåten, blodgjennomstrømningen i området, tilført mengde, legemidlets egenskaper. For eksempel absorberes lidokain raskere enn bupivakain på grunn av dets vasodilatoriske egenskaper. Alvorlige toksiske reaksjoner inntreffer når store mengder LA raskt tas opp i blodbanen. Dette skjer hyppigst ved utilsiktet intravasal injeksjon, injeksjon i områder med høy vevsperfusjon eller ved tilførsel via slimhinner i luftveiene eller munnregionen.

Injeksjon i områder med høy vevsperfusjon fører til rask absorpsjon: Generelt er rekkefølgen for høyest til lavest absorpsjon som følger: Intrapleuralt > interkostalt > lumbal epidural > brachial pleksus > subkutant > n. ischias> n. femoralis. Tilførsel via slimhinner i luftveiene eller munnregionen kan gi blodkonsentrasjoner som etter intravenøs injeksjon.

Distribusjon:

Distribusjonen av lokalanestesimidler i kroppen påvirkes av flere faktorer. Proteinbinding spiller en sentral rolle, der aminoamidene generelt utviser høyere proteinbinding sammenlignet med ester-typene. Denne økte proteinbindingen resulterer i en forlenget virketid for stoffene. Lipidløseligheten er en annen viktig faktor; jo mer lipidløselig et LA er, desto lettere distribueres det til fettvev.

Samtidig har vevsperfusjonen stor betydning, ettersom godt perfunderte vev absorberer LA raskere. Et ytterligere aspekt som påvirker distribusjonen er vev/blod fordelingskoeffisienten. Denne koeffisienten er spesifikk for hvert enkelt LA, og distribusjonen av stoffet står i direkte proporsjonalt forhold til denne verdien.

Metabolisme:

Metabolismen av lokalanestesimidler varierer betydelig avhengig av deres kjemiske struktur. Aminoamidene, som lidokain og bupivakain, gjennomgår primært metabolisme i leveren ved hjelp av cytokrom P450-enzymer. Denne prosessen kan påvirkes av både leverfunksjon og blodgjennomstrømning i leveren. Ester-gruppen, eksemplifisert ved klorprokain, metaboliseres raskt av plasmakolinesteraser.

Generelt sett er metabolismen av ester-gruppen hurtigere enn for aminoamidene. Artikain inntar en unik posisjon blant lokalanestesimidlene, da det innehar både en amid- og en esterbinding i sin struktur. Dette stoffet metaboliseres hovedsakelig av plasmaesteraser i blodet, noe som gir det en distinkt metabolsk profil sammenlignet med de rene aminoamidene eller ester-typene. Disse forskjellene i metabolisme har betydelige implikasjoner for stoffenes eliminasjonshastighet og potensielle akkumulering i kroppen ved gjentatt administrering.

Eliminasjon:

Eliminasjonen av lokalanestesimidler og deres metabolitter foregår primært gjennom to hovedveier. Den første og mest fremtredende ruten er renal utskillelse, hvor de vannløselige metabolittene hovedsakelig elimineres via nyrene. Den andre viktige eliminasjonsveien er hepatisk clearance, som er spesielt betydningsfull for aminoamidene. Denne tosidige tilnærmingen til eliminasjon sikrer en effektiv fjerning av LA og deres metabolitter, og understreker viktigheten av både nyre- og leverfunksjon i håndteringen av disse legemidlene i kroppen.

Se Tabell 1 Lokalanestetika ved infiltrasjonsanestesi til voksen, Tabell 2 Lokalanestetika ved infiltrasjonsanestesi til barn over 1 år og Tabell 3 Maksimal dosering av lokalanestetika i odontologisk praksis. Se også farmakokinetikk ovenfor.

1. Systemtoksiske reaksjoner er relatert til hvor raskt og hvor høyt plasmakonsentrasjonen stiger. Se farmakokinetikk over. Anbefalte doser og maksimaldoser finnes i Tabell 1, 2 og 3 (se henvisninger ovenfor).
   Følgende toksiske effekter av LA i CNS er angitt å opptre med økende blodkonsentrasjoner: Sløvhet, øresus, nummenhet i tungen, perioral parestesi, metallsmak, uro, synsforstyrrelser, uklar tale, muskelrykninger, generelle kramper og bevisstløshet. Imidlertid er det ingen lovmessighet i dette, og kramper kan opptre uten forvarsel, oftest < 5 min. etter injeksjon. Symptomer på kardiovaskulær toksisitet (hypotensjon, bradykardi, ledningsforstyrrelser (forlenget PR- og QT-intervall, QRS-abnormaliteter), arytmier manifesterer seg ved høyere plasmanivåer og er langt alvorligere. I noen tilfeller, spesielt ved høye doser eller utilsiktet intravenøs injeksjon, kan kardiovaskulære symptomer være de første manifestasjonene uten forutgående CNS-symptomer. Effektene forverres ved samtidig hypoksi og acidose. Ved intravaskulær injeksjon eller ved for stor dose bupivakain og ropivakain kan behandlingsresistent ventrikkelflimmer eller asystoli utløses. Samtidig intravenøs administrasjon av opioider og/eller sedativa kan indirekte potensere de toksiske effektene eller dempe tidlige varselsymptomer. Se avsnittet om behandling av toksiske reaksjoner LAST nedenfor Lokalanestetika for lokal- og regionalanestesi.
2. Lokal vevstoksisitet. LA er nevrotoksiske ved en tilstrekkelig høy intranevral konsentrasjon, som kan oppnås med vanlig tilgjengelige LA-preparater.
3. Allergiske/anafylaktiske reaksjoner kan forekomme, men ytterst sjelden med dagens midler, spesielt med aminoamidene (f.eks. lidokain, ropivakain, bupivakain). Reaksjoner på tilsetningsstoffer som metylparabener (metyl‑p‑hydroksybenzoat) forekommer.
4. Lokal bruk kan gi kontaktallergi.
5. Metabolsk acidose og respirasjonsdepresjon.
6. Tilfeller av methemoglobinemi er rapportert ved bruk av prilokain og benzokain mot besvær ved tannfrembrudd hos spebarn. Symptomer inkluderer cyanose og sjokoladebrun farge på blodet.

Graviditet: Lokalanestesimidler anses generelt som trygge å bruke under graviditet. Det er ikke påvist teratogene effekter eller andre alvorlige uheldige virkninger på svangerskapsforløpet, fosteret eller det nyfødte barnet. Generelt anbefales noe lavere maksimaldoser til gravide, spesielt ved epiduralanestesi, se Tabell 1 Lokalanestetika ved infiltrasjonsanestesi til voksen. Det må utvises spesiell aktsomhet for å unngå intravaskulær injeksjon ved forløsningsanestesi pga. økt følsomhet for kardiovaskulær påvirkning og rask overgang til fosteret.

Amming: Kan brukes i vanlig dosering til ammende.

Nedsatt lever‑ og nyrefunksjon øker risikoen for toksiske reaksjoner (dosereduksjon), likedan kardial og nevrologisk sykdom. En bør unngå de mest toksiske LA (spesielt bupivakain) ved blokader med større mengder legemiddel. Hos pasienter med iskemisk hjertesykdom og hypertensjon må bruk av lokalanestesi tilsatt adrenalin vurderes spesielt og doseres forsiktig, ev. med overvåking av puls og blodtrykk.

Tidligere var det lege artis at LA med adrenalin var kontraindisert i områder der vasokonstriksjonen kan gi iskemi, f.eks. nær endearterier som på fingre, tær, nese, ører eller penis.

Imidlertid har nyere studier og omfattende klinisk erfaring vist at disse bekymringene i stor grad var ubegrunnede. Flere oversiktsartikler konkluderer nå med at lidokain med adrenalin ikke gir økt risiko for iskemisk skade i fingre og tær. Det er dokumentert over en utallige inngrep på fot, hånd, fingre og tær hvor lidokain med adrenalin har blitt brukt uten rapporterte tilfeller av nekrose. Derimot har bruken av adrenalin i lokalanestesi vist seg å ha flere fordeler. Det reduserer blødning under inngrepet, forlenger varigheten av bedøvelsen, minimerer behovet for turniké, og reduserer nødvendigheten av gjentatte injeksjoner. Disse fordelene har bidratt til at mange hånd- og plastikkirurger nå rutinemessig bruker lokalanestesi med adrenalin i disse områdene.

Likevel er det viktig å utvise forsiktighet i visse situasjoner, spesielt ved infiserte fingre eller ved dårlig sirkulasjon. De vanlige kontraindikasjonene og interaksjonene for lidokain med adrenalin gjelder fortsatt.

Som en følge av denne nye kunnskapen har flere retningslinjer og lærebøker begynt å endre sine anbefalinger. Selv om advarselen mot bruk av lokalanestesi med adrenalin i fingre, tær, nese og ører fortsatt finnes i noen medisinske tekster, viser den samlede evidensen at dette ikke er kontraindisert når det brukes korrekt. Det er imidlertid fortsatt viktig å vurdere hver pasients individuelle tilstand og utøve klinisk skjønn i hvert enkelt tilfelle.

Behandling, se Anafylaktiske reaksjoner.

Systemisk toksisitet av lokalanestesimidler (LAST) er en potensielt livstruende tilstand som krever rask gjenkjennelse og behandling.

Ved initiale tegn (uro, påvirket bevissthet, øresus, uklar tale, metallsmak, nummenhet rundt munnen og i/på tunge) må:

1. Tilførsel av lokalanestetika stoppes
2. Fri luftvei sikres
3. Oksygen tilføres
4. Tilkall hjelp som medbringer lipidemulsjon.

Ved alvorlige reaksjoner (bevisstløshet, generelle kramper, hjertearytmier):

1. Sikre fri luftvei og oksygenering, assistert eller kontrollert ventilasjon
2. Krampebehandling: Benzodiazepiner foretrekkes; Midazolam 1-2 mg (voksne) eller diazepam 0,1 mg/kg kroppsvekt i.v./rektalt (voksne og større barn), men små doser propofol (10-20 mg) eller tiopental intravenøst kan brukes hvis det er eneste mulighet eller benzodiazepin ikke har rask nok effekt. Merk at propofol ikke er et egnet alternativ til 20% lipidemulsjon, da det inneholder for lite lipid per mg propofol.
3. Lipidemulsjonsterapi: Administrer lipidemulsjon tidlig ved mistanke om LAST:
   Clinoleic^®/Intralipid®/SMOFlipid^® 200 mg/ml: Start med en rask bolusinjeksjon over 2-3 minutter, etterfulgt av en kontinuerlig infusjon. Doseringen baseres på pasientens ideelle kroppsvekt:
   1. For pasienter under 70 kg:
      1. Bolus: 1,5 ml/kg intravenøst
      2. Infusjon: 0,25 ml/kg/minutt intravenøst over 15-20 minutter
   2. For pasienter 70 kg eller mer:
      1. Bolus: 100 ml intravenøst
      2. Infusjon: 250 ml over 15-20 minutter
4. Ved vedvarende kardiovaskulær instabilitet, gjentas bolusdosen og doble infusjonshastigheten. Fortsett infusjonen i minst 15 minutter etter at hemodynamisk stabilitet er oppnådd. Maksimal dose lipidemulsjon er 12 ml/kg.
   Overvåk pasienten i minst 2 timer etter kramper, 4-6 timer etter hemodynamisk instabilitet, eller som hensiktsmessig etter hjertestans..
5. Ved alvorlig hypotensjon: Efedrin 5 – 10 mg iv. Ved vedvarende hypotensjon vurderes pressor infusjon (noradrenalin).
6. Ventrikulære arytmier behandles med amiodaron
   1. Unngå kalsiumblokker, β-blokker og vasopressin
   2. Unngå prokain og lidokain
7. Ved bradykardi: Atropin 0,01 mg/kg iv.
8. Ved hjertestans: Avansert hjerte/lungeredning etter algoritme. Vær forberedt på langvarig resuscitering (minst 60 minutter) fordi hjertemuskelen kan være refraktær for behandling i opptil 15-30 min. Ved refraktære tilfeller vurderes ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO) der dette er tilgjengelig.

Se også Forgiftninger L.

Adrenalin

Atropin

Diazepam

Fenytoin

Fettemulsjoner

Midazolam

Nevromuskulære blokkere

Suksameton

Tiopental