Klozapin

Uttalt sedativt, gir metabolske bivirkninger og vektøkning. Brukes bare i behandling av schizofreni der andre antipsykotika ikke har hatt effekt eller ikke tolereres.

Fare for agranulocytose. Bør ikke kombineres med andre legemidler som kan forårsake agranulocytose.

For oppdatert SPC, se DMP legemiddelsøk Leponex.

Biotilgjengeligheten er 50–60 % ved peroral tilførsel. Er gjenstand for førstepassasjemetabolisme av CYP1A2. Aktiv hovedmetabolitt. Utskilles hovedsakelig via nyrene, metabolisert, men også ca. 30 % via gallen i feces. Halveringstiden for aktiv substans er 12 timer (6–26).

Felles for Antipsykotika:

Schizofreni og andre psykotiske lidelser, både akuttbehandling og forebygging. Manisk episode ved bipolar lidelse. Noen andregenerasjons antipsykotika kan brukes til forebygging av nye bipolare episoder samt akuttbehandling av alvorlig depressive episode ved bipolar lidelse. Kvalme (cytostatikaindusert og postoperativt, forsøksvis ved uremi). Antipsykotika har i vekslende grad antiemetisk effekt.

Det frarådes vanligvis å bruke antipsykotika over lengre tid til behandling av psykiske tilstander uten psykosesymptomer (f.eks. angst, spenningstilstander og søvnvansker, samt psykomotorisk uro, aggressiv atferd ved ikke psykotiske utviklingshemming, hjerneskade og demens). Den angstdempende og sedative effekten av antipsykotika er uspesifikk. Virkningen er ikke så utpreget som for benzodiazepiner og oppleves som mindre behagelig.

Som sovemiddel er sederende antipsykotika mest aktuelle ved psykotiske tilstander. Ved andre tilstander bør bruken være kortvarig, doseringen bør holdes lav, og pga. langvarig virkning bør midlene ikke tas for sent på kvelden.

En stor fordel er at midlene ikke har misbrukspotensial. Til gjengjeld er det fare for motoriske og metabolske bivirkninger og andre komplikasjoner. Særlig varsomhet bør vises overfor eldre samt pasienter med umodent, svekket eller skadet sentralnervesystem.

Pasienter med psykose og Parkinsons sykdom bør starte med et preparat med svak dopamin-hemming, dvs. kvetiapin eller klozapin. Man må utelukke at hallusinose ikke skyldes dopaminerg overstimulering (levodopa eller dopaminagonistbehandling). Ved lewylegemedemens virker det å være en enda større risiko for ekstrapyramidale bivirkninger, i tillegg til økt risiko for andre bivirkninger (inkludert malignt nevroleptikasyndrom). Derfor bør man være ytterst forsiktig med alle antipsykotika ved lewylegemedemens, og generelt frarådes antipsykotika.

Spesialistoppgave.

Oppstart anbefales kun hos pasienter med absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5x10⁹/L og hos pasienter med bekreftet benign etnisk nøytropeni (BEN) med ANC ≥ 1,0x10⁹/L. For ytterligere detaljer, se Reviderte anbefalinger for rutinemessig overvåking av blodverdier for risiko for agranulocytose - EMA/DMP 8. september 2025.

Voksne: 25–600 mg/døgn fordelt på to doser. Doseringen må tilpasses individuelt. Laveste effektive dose skal benyttes.

Pediatrisk populasjon: Anbefales ikke til barn og ungdom under 16 år pga. mangel på data vedrørende effekt og sikkerhet.

Røyking induserer metabolismen av klozapin via CYP1A2, se DMP interaksjonssøk.

Nedsatt konsentrasjon av klozapin (50-75 %) hos røykere sammenliknet med hos ikke-røykere. Økt konsentrasjon av klozapin (2-4 ganger) med økt risiko for bivirkninger ved røykestopp.

Toksisitet: Store individuelle variasjoner.
Barn: < 25 mg forventes ingen eller lette symptomer, men 50 mg til 1½-åring ga moderat til alvorlig forgiftning. 100 mg til 4-åring ga moderat og 100–200 mg til 2½-åring ga alvorlig forgiftning.
Voksne ikke-brukere kan få alvorlig forgiftning ved forholdsvis lave doser. Koma er rapportert ved inntak av 100 mg hos ikke-brukere.
Voksne generelt: 1–2 g ga etter ventrikkeltømming moderat, 6 g ga alvorlig og 10 g ga etter ventrikkeltømming svært alvorlig forgiftning.

Klinikk: CNS-depresjon og kardiovaskulære symptomer dominerer. Takykardi og hypotensjon. Forvirring, agitasjon, hallusinasjoner, mydriasis, hypersekresjon fra luftveiene, dyspné og urinretensjon. Ev. ekstrapyramidale symptomer.
Ved alvorlig forgiftning: Koma, kramper, uttalt hypotensjon, VES, AV-blokk, myokarditt, respirasjonsdepresjon, ARDS og acidose. Ev. ventrikkeltakykardi, hyper- eller hypotermi. Ved alvorlig forgiftning kan symptomene vare i flere døgn.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert (kan vurderes også etter 2 timer ved risiko for alvorlig forgiftning). Symptomatisk behandling. EKG-overvåkning ved store doser. Noradrenalin kan ha bedre effekt enn andre vasopressorer. Ekstrapyramidale symptomer kan behandles med biperiden.

Felles for Antipsykotika:

1. Sedasjon er vanligst ved førstegenerasjons høydoseantipsykotika samt kvetiapin, olanzapin og klozapin.
2. Metabolske: Diabetes, lipidforandringer og vektøkning forekommer relativt hyppig, spesielt ved andregenerasjons antipsykotika. Selv om det er klare forskjeller mellom de ulike legemidlene, bør man være observant ved bruk av alle antipsykotika.
   1. Vektøkningen er ofte uavhengig av dose og oppstår oftest ved førstegenerasjons høydosemidler samt ved flere andregenerasjonsmidler, spesielt klozapin og olanzapin, men kan også i mindre grad forekomme for de fleste andre antipsykotika. Mekanismen bak vektøkningen er ikke avklart i detalj, men den skyldes i hovedsak økt appetitt og inaktivitet og kan i derfor forebygges ved diett og fysisk aktivitet. Bytte til medikament med mindre vektøkning anbefales.
   2. Diabetes (type 2) oppstår ikke bare sekundært til vektøkning. Mekanismen er ukjent, men økt insulinresistens spiller en rolle. Det er viktig å følge over tid for å hindre diabetesutvikling. Det er beskrevet nyoppstått diabetes med utvikling av ketoacidose under behandling med andregenerasjons antipsykotika, men dette er meget sjelden.
   3. Lipidforandringene sees oftest som økning av triglyserider, men kolesterolverdiene kan også endres i ugunstig retning. Dette er ofte sekundært til vektøkningen.
      
      De metabolske bivirkningene oppstår vanligvis i løpet av de første 3 måneder av behandlingen. Man må kontrollere metabolske forhold (vekt, lipider, diabetes mål) før oppstart og hver 4de uke de første 3 måneder, så etter 6 og 12 måneder, deretter årlig. Det er også vist økt risiko for metabolsk syndrom hos pasienter med alvorlige psykiske lidelser uavhengig av medikasjon. Det er derfor viktig at somatisk helse kontrolleres regelmessig hos alle pasienter.
3. Motoriske bivirkninger sees både i startfasen og under langtidsbehandling. Forekommer relativt ofte, er knyttet til antidopaminerg effekt og er doserelatert. I mindre grad ved andregenerasjons antipsykotika.
   1. Akinesi er karakterisert av sterkt nedsatt motorikk.
   2. Akutt dystoni (spasmer i muskulaturen i strupe, svelg, hals/nakke og øyne) kan gi respirasjonsbesvær og kan være dramatisk og angstfremkallende. Behandles med et antikolinergt antiparkinsonmiddel (ev. benzodiazepin), først som injeksjon, senere i tablettform.
   3. Parkinsonisme (akinesi, rigiditet og tremor) behandles med et antikolinergt antiparkinsonmiddel.
   4. Akatisi (kriblende uro i kroppen kombinert med vansker med å holde seg i ro). Vanskelig å behandle, men 5HT2A antagonister slik som mirtazapin (f.eks. 15mg x 1) kan ha effekt.
      
      Kroniske former av dystoni, parkinsonisme og akatisi forekommer relativt ofte spesielt ved førstegenerasjons antipsykotika og bør behandles i samråd med spesialist. De antikolinerge antiparkinsonmidlene kan gi nedsatt kognitiv funksjon og skal derfor kun brukes kortvarig. Midlene må doseres med stor forsiktighet til eldre og til pasienter med hjerneskade, og de har også misbrukspotensial. Skifte til antipsykotika med mindre motoriske bivirkninger (andregenerasjon) må vurderes.
4. Tardive dyskinesier (ufrivillige bevegelser i tunge og ansiktsmuskulatur, men også andre muskelgrupper) sees etter lengre tids behandling (> 3 måneder) spesielt ved førstegenerasjons antipsykotika. Høy alder og hjerneskade er risikofaktorer, samt høy dose. Stress forverrer bevegelsene, og de forsvinner under søvn. Alvorlige symptomer, særlig hos eldre, kan være irreversible (ca. 10 %). Ved seponering kan man se kortvarig forverring i 3–9 måneder. Hvis ikke mulig å seponeres, bør man skifte til andregenerasjonsmidler. Risikoen er lavest ved klozapin.
   Hvis tardive dyskinesier opptrer og behandling med antipsykotika ikke kan seponeres, bør man skifte til andregenerasjonsmidler. Risikoen er lavest ved klozapin, som bør vurderes. Spesialistoppgave.
5. Intellektuell og emosjonell hemning (må skilles fra depresjon) sees ofte i øvre doseområde ved førstegenerasjons høydosemidler. Dette gjelder i mindre grad andregenerasjons midler. Spesielt hos eldre bør man unngå antikolinerge preparater mot motoriske bivirkninger pga. risiko for forvirring.
6. Malignt antipsykotikasyndrom (nevroleptikasyndrom) med endret bevissthet, hypertermi, muskelrigiditet, pulsøkning og endring i blodtrykk opptrer sjelden. Økt kreatinkinase (s CK), myoglobinuri og leukocytose er viktige indikatorer. Dødeligheten er høy (ca. 20 %). Antipsykotika samt ev. antikolinergika og litium seponeres øyeblikkelig. Pasienten skal snarest innlegges i avdeling hvor det kan gis intensiv symptomatisk behandling. For utdypende og oppdatert informasjon om malingt nevroleptikasyndrom (MNS), se Helsebiblioteket: Malignt nevroleptikasyndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning.
7. Senket krampeterskel kan oppstå ved alle antipsykotika. Derfor må spesiell varsomhet utøves ved epileptiske tilstander. Det er størst risiko ved klozapin.
8. Kardiovaskulære: Hypotensjon sees oftest ved antipsykotika med betydelig alfablokkerende effekt. Plutselig, uventet dødsfall forekommer en sjelden gang under behandling med antipsykotika. Mange antipsykotika gir EKG-forandringer i form av forlenget QT-tid, p.g.a. virkning på hjertets ionekanaler. Genetiske faktorer, hjertesykdom, rusmisbruk, hypokalemi, legemiddelinteraksjoner, diabetes og overvekt, er risikofaktorer. En QTc-tid > 500 ms øker risikoen for fatale arytmier. Klozapin øker risikoen for myokarditt/kardiomyopati (1/20 000 - 1/1000) men det kan også forekomme ved andre antipsykotika. Risikoen er størst den første måneden etter behandlingsstart. Flere antipsykotika kan gi økning av hjertefrekvensen, men risikoen er størst ved klozapin.
9. Autonome: Munntørrhet, obstipasjon, akkomodasjonsbesvær, vannlatingsproblemer og svetting sees oftest ved bruk av preparater med antikolinerg effekt, som er sterkest ved klozapin, høy ved olanzapin, og noe ved kvetiapin, i tillegg til flere førstegenerasjonsantipsykotika. Salivasjon er en av de vanligste bivirkningene av klozapin.
10. Hematologiske: Agranulocytose kan utvikle seg hos nesten 1 % av pasientene som får klozapin, kan medføre sepsis og være fatal. Dette kommer som regel ganske tidlig i behandlingsforløpet. Agranulocytosen reverseres som regel ved seponering. Det er økt risiko for venøs tromboemboli ved behandling med klozapin og olanzapin.
11. Hormonelle: Hyperprolaktinemier er en vanlig bivirkning av mange antipsykotika, spesielt risperidon og paliperidon, samt førstegenerasjons lavdoseantipsykotika. Risikoen er minst for aripiprazol, klozapin, kvetiapin, olanzapin og ziprasidon. Seksuell dysfunksjon: Doseavhengig bivirkning ved de fleste preparater og særlig de som gir prolaktinstigning.
12. Diverse:
    1. Feber. Innenfor de første ukene av klozapinbehandling sees ofte noen dager med 1–2 graders hypertermi. Feber skal alltid foranledige øyeblikkelig telling av levkocytter pga risiko for nøytropeni.
    2. Lysømfintlighet er mest knyttet til klorpromazin og levomepromazin. Solkrem med høy beskyttelsesfaktor kan forhindre solforbrenning om sommeren.
    3. Leverreaksjoner med økning i leverenzymer og ev. bilirubin kan sees for mange antipsykotiske legemidler.

Graviditet: Begrensede kliniske data tilgjengelig. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter mhp. graviditet, embryonal​/​føtal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Forsiktighet må utvises ved forskrivning til gravide. Nyfødte eksponert for antipsykotika i løpet av 3. trimester av graviditeten risikerer bivirkninger, inkl. ekstrapyramidale og​/​eller abstinenssymptomer av varierende varighet og alvorlighetsgrad. Rastløshet, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, pustevansker og spiseforstyrrelser er rapportert. Nyfødte skal derfor overvåkes nøye.

Amming: Bør unngås. Dyrestudier antyder at klozapin utskilles i morsmelk. Tilbakeholdenhet med bruk hos ammende pga. virkestoffets toksisitet.

Fertilitet: Bytte fra andre antipsykotika kan gjenopprette normal menstruasjonssyklus. Fertile kvinner må derfor benytte sikker prevensjon under behandling.

Tidligere forekomst av toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose. Svekket beinmargsfunksjon. Ukontrollert epilepsi. Sirkulatorisk kollaps og/eller CNS-depresjon. Alvorlig nyre- eller hjertesykdom. Aktiv leversykdom. Paralytisk ileus.

Felles for Antipsykotika:

• Bruk lavest mulig terapeutisk dose da bivirkninger ofte er doseavhengige.
• Pasienter med rusmiddelbruk kan ha store endringer i hjernens dopamin-system at det krever spesielle overveielser vedrørende preparat og dosering.
• Forsiktighet med sederende midler i forbindelse med bilkjøring og andre aktivitet som krever aktsomhet.
• Eldre, samt pasienter med umodent, svekket eller skadet sentralnervesystem, er spesielt utsatte for motoriske bivirkninger.
• Eldre har også økt risiko for cerebrovaskulære insult.
• Krampetendens kan forverres.
• Forsiktighet med alkohol tilrådes.
• Fare for atonisk irissyndrom ved behandling med risperidon eller paliperidon hos pasienter som gjennomgår kataraktkirurgi.
• Alvorlig hjertelidelse kan være en risikofaktor ved antipsykotikabehandling. I slike tilfeller må man kontrollere EKG for mulige endringer.
• Agranulocytose opptrer hos 1 % ved bruk av klozapin, se Reviderte anbefalinger for rutinemessig overvåking av blodverdier for risiko for agranulocytose EMA/DMP 8. september 2025.
• Tilleggsmedikasjon, inkludert samtidig bruk av andre psykofarmaka, krever forsiktighet.
• Fare for legemiddelinteraksjoner, se DMP interaksjonssøk.

Disse prøvene er lovpålagte for å få utlevert medikamentet og må utføres for å utelukke risiko for alvorlig nøytropeni. For detaljer, se Reviderte anbefalinger for rutinemessig overvåking av blodverdier for risiko for agranulocytose - EMA/DMP 8. september 2025.

Feber og sår hals: Ved tegn på infeksjon må det umiddelbart tas en ny ANC-prøve, uavhengig av når forrige prøve ble tatt.

Klozapin har høy risiko for metabolske bivirkninger, og nasjonale retningslinjer som de fra Oslo universitetssykehus anbefaler regimet over.

Videre tilrådes monitorering av tropinin og CRP i oppstartfasen, i hvert fall de første ukene, med tanke på myokarditt. Denne bivirkningen er omtrent like vanlig som neutropeni, se SPC side 1 og Relis: Klozapin – et antipsykotikum med mange dimensjoner og paradokser. Publisert: 21.10.2021.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Nedtrapping av Leponex (klozapin). RELIS database 2019; spm.nr. 11519, RELIS Sør-Øst.