Hydralazin gir en selektiv arterioledilatasjon uten å virke på kjente reseptorer. Virker sannsynligvis ved å omdannes til NO og derved øke cGMP i glatt muskulatur og dessuten muligens ved å åpne kaliumkanaler. Senker motstanden i prekapillære kar og forårsaker sympatikusaktivering (vesentlig reflektorisk, men sannsynligvis også mer direkte), med økning av hjertefrekvens og minuttvolum. Dette motvirker den blodtrykkssenkende effekten. Bør kombineres i første rekke med adrenerge betareseptorantagonister (Adrenerge betareseptorantagonister) ev. med sympatikushemmere eller tiazider (Tiazider). Effekt på kronisk hjertesvikt med redusert venstre ventrikkelfunksjon er vist i kombinasjon med langtidsvirkende nitrat (isosorbiddinitrat), særlig hos pasienter med afrikansk-amerikansk etnisk bakgrunn, hvor redusert dødelighet er påvist. Kombinasjonen ser ut til å redusere utvikling av nitrattoleranse. Hydralazin øker eller opprettholder nyregjennomblødningen. Kan øke minuttvolumet ved hjertesvikt. Blodtrykk og hjertefrekvens påvirkes vanligvis lite ved alvorlig hjertesvikt.

Biotilgjengeligheten er 26-55 % ved peroral tilførsel og er avhengig av acetylator-fenotype og av dose. Førstepassasjemetabolisme i leveren ved N-acetyltransferase. Mettes ved høye doser. Eliminasjon hovedsakelig ved metabolisme. 2–15 % utskilles umetabolisert via nyrene. Halveringstiden er 2-4 timer.

Hypertensjon resistent mot annen terapi (se bivirkninger). Brukes aldri alene. Ved faretruende blodtrykksstigning ved preeklampsi. Særlig effektivt hos pasienter som behandles med metyldopa. Kan forsøkes ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon i kombinasjon med et langtidsvirkende nitrat hos pasienter med afrikansk-amerikansk bakgrunn eller dersom behandling med ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonist er kontraindisert eller ikke tolerert.

1. Hypertensjon:
   1. Voksne: Startdose: 12,5 mg × 2 gradvis økende til 25 mg × 2 i annen uke. Over 100 mg daglig bør helst ikke gis uten at acetylatorstatus er kjent.
   2. Barn (ved kronisk, alvorlig hypertensjon): 1–2 mg/kg kroppsvekt/dag økende inntil 8 mg/kg/dag
2. Hjertesvikt: Innledningsvis 25 mg × 1–2 økende til 50–75 mg × 3. Effekten er dokumentert i kombinasjon med isosorbiddinitrat

Langsomme acetylerere (50 % av nordmenn) trenger lavere doser enn raske og er særlig utsatt for bivirkninger.

Toksisitet: Barn: 200 mg til 4-åring ga moderat forgiftning.
Voksne: 375 mg ga etter sen ventrikkeltømming moderat forgiftning.

Klinikk: Hypotensjon (kardilatasjon), takykardi, palpitasjoner og hudrødme. Svimmelhet og CNS-depresjon.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vasopressorer (forslagsvis noradrenalin) ved behov. Øvrig symptomatisk behandling.

De vanligste bivirkningene er hodepine, svimmelhet/hypotensjon, takykardi, uro og kvalme. Disse bivirkningene reduseres ved kombinasjon med betareseptorantagonister. Sympatikusaktivering, dilatasjon av små koronarkar som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling») med forverring av koronarsykdom. SLE-lignende syndrom med leddplager, høy SR, positiv antinukleær faktor, oftest etter måneder/år; særlig ved doser over 200 mg daglig, men også ved lavere doser (langsomme acetylerere). Reversibelt ved seponering (uker/måneder). Bloddyskrasier og utslett forekommer.

Graviditet: Ingen kjent risiko i siste trimester. Bør unngås i første trimester pga. mutagene effekter in vitro.

Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Ved hjertesvikt: Bør unngås ved systolisk blodtrykk under 100 mm Hg. Dosering startes forsiktig og økes gradvis. Ved mistanke om koronarsykdom bør betareseptorantagonist alltid gis først. Forsiktighet ved tendens til takykardi.

Kjent overømfintlighet og systemisk lupus erythematosus (SLE). Autoimmunsykdommer, f.eks. revmatoid artritt og Mb. Bekhterev. Ved angina pectoris når betareseptorantagonistbehandling ikke er startet på forhånd. Akutt hjerteinfarkt. Alvorlig takykardi. Hjertesvikt med høyt minuttvolum. Hjertesvikt som skyldes mekanisk obstruksjon (aorta- eller mitralstenose, utløpshinder i venstre ventrikkels utløpstrakt). Konstriktiv perikarditt. Høyresidig hjertesvikt som følge av pulmonal hypertensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Nøye bivirkningsanamnese. Ved allmennsymptomer vurderes skade på bloddannende organer, evt. SLE.

I første rekke med betareseptorantagonister, ev. med diuretika. Ved hjertesvikt med langtidsvirkende nitrat. Metyldopa ved preeklampsi. Kombinasjon muliggjør relativ lav dose og mindre risiko for bivirkninger.

Se også Hydralazin

Samme virkningsmekanisme som hydralazin. Dilaterer arterioler, reduserer perifer motstand og gir økning av minuttvolumet. Øker nyregjennomblødning. Rask virkning, ca. 30 minutter etter intramuskulær injeksjon og ca. 10 minutter etter intravenøs injeksjon. Virkningen varer 3–8 timer. Preparatet er ikke markedsført i Norge. Legemiddel på godkjenningsfritak.

Metaboliseres i leveren ved både N-acetylering og N-oksidasjon. Acetylatorstatus kan ha betydning. Omdannes delvis til hydralazin. Eliminasjon hovedsakelig ved metabolisme. Halveringstiden er 1–5 timer.

Eklampsi/preeklampsi. Kan anvendes som alternativ ved hypertensive krisetilstander.

1. Intravenøs infusjon (ved hypertensiv krise).
   1. Voksne: 100 mg dihydralazin i 500 ml NaCl 9 mg/ml eller Ringer-acetat som infusjon. Glukose kan inaktivere dihydralazin. Infusjonshastighet avpasses etter blodtrykkseffekten. Intravenøs standarddose: 4 mg per time. Dobles hver halvtime til effekt.
   2. Barn: 1–3 mg/kg legemsvekt/døgn.
2. Intramuskulær/intravenøs injeksjon ved preeklampsi:
   1. Voksne: 12,5–25 mg intramuskulært. Intravenøst: Initialt 6,25 mg, langsomt. Ved behov gjentas dosen etter 20–30 minutter. Ved blodtrykkskontroll kan en gi infusjon på 2-4 mg per time inntil fødsel. Maksimal effekt ved intravenøs dose etter 10–20 minutter.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Klinikk og behandling: Se Hydralazin.

Se Hydralazin. Reflektorisk økning av sympatikustonus gjør stoffet uegnet gitt alene ved koronarsykdom, akutt hjertesvikt og aortadisseksjon.

Vannløselig natriumsalt som består av et jernkompleks med nitrogenoksyd (NPO) og fem cyanidanioner. Omdannes raskt til nitrogenoksid (NO) ved å reagere med sulfhydrylgrupper i erytrocytter, albumin og andre plasmaproteiner. NO stimulerer produksjonen av cGMP i blodårenes glatte muskelceller og gir derved relaksasjon. Raskt innsettende, balansert vasodilaterende effekt av arterioler og vener, vanligvis uten særlig grad av reflektorisk hjertefrekvensøkning. Blodtrykksfallet kommer svært raskt (i løpet av sekunder). Spesielt velegnet ved alvorlig hypertensjon komplisert med aortadisseksjon, akutt hjertesvikt/hypertensivt lungeødem, akutt mitralinsuffisiens samt i andre kliniske situasjoner der en ønsker umiddelbar reduksjon i perifer motstand i systemkretsløpet («afterload»). Den renale blodstrøm holdes uendret. Pasienter med alvorlig hjertesvikt med nedsatt slagvolum vil vanligvis respondere på det lave slagvolumet med kompensatorisk vasokonstriksjon for å opprettholde blodtrykk. Nitroprussidinfusjon fører til vasodilatasjon og redusert systemisk karmotstand (”afterload”-reduksjon»). Forutsatt kontraktil reserve vil pasienter kunne respondere på nitroprussidinfusjon med økt slagvolum som følge av ”afterload”-reduksjon.

Natriumnitroprussid er et ustabilt molekyl som må gis ved kontinuerlig intravenøs infusjon. Effekten starter i løpet av 30 sekunder, når maksimum innen 2 minutter og opphører i løpet av 3 minutter etter stans av infusjonen.

Metaboliseres raskt og fullstendig ved sulfhydrylforbindelser. Det dannes NO og cyanid. Cyanid metaboliseres videre i leveren til tiocyanat som utskilles fullstendig via nyrene. Cyanid kan også reagere med methemoglobin og akkumuleres i erytrocytter samt hemme oksidativ fosforylering ved å binde seg til cytokrom oksidase. Hemming av oksidativ fosforylering fører til anaerob metabolisme og laktatdannelse. Halveringstiden for nitroprussid er 3–4 minutter. Tiocyanat har halveringstid på ca. 3 døgn.

Malign hypertensjon og hypertensive krisetilstander. Akutt alvorlig hjertesvikt under nøye hemodynamisk monitorering. Hjertesvikt som følge av akutt mitralinsuffisiens som følge av chorda- eller papillemuskelruptur.

Sensitiviteten varierer betydelig. Lav startdose. Gis som intravenøs infusjon under nøye regulering. Startdose: 0,25–1 μg/kg/minutt, gradvis økning (hvert 5.–10. minutt) inntil ønsket effekt, vanligvis ikke over 3 μg/kg/minutt (doser opp til 8 μg/kg/minutt kan gis helt kortvarig, < 10 minutter).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Relativt høy toksisitet ved nyresvikt. Toksisitet som ved cyanidforgiftning (biotransformasjon). Ved terapeutisk bruk følges laktatverdiene via blodgassanalyser som tegn på ev. cyaniddannelse.

Klinikk: Takyfylaksi (behov for økende doser) kan være første tegn på cyanidforgiftning. Cyanidforgiftning (svimmelhet, uro, hodepine, metabolsk acidose, respirasjonhemning, CNS-depresjon og sirkulasjonskollaps). Vasodilatasjon, methemoglobinemi og trombocytopeni.

Behandling: Som ved cyanidforgiftning. 100 % oksygen. Hydroksokobalamin er førstevalg (ikke tilfør natriumtiosulfat samtidig). Symptomatisk behandling.

Hypotensjon, slapphet, kvalme, vertigo, hypoksi, tinnitus, muskelspasmer, metabolsk acidose. Uro, agitasjon, takykardi. Psykotiske trekk. Flere av disse symptomene kan skyldes cyanid/tiocyanattoksisitet som forekommer ved langvarig infusjon (over 48 timer) særlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Risikoen for akkumulering av cyanid er doseavhengig. Cyanidintoksikasjon fører til hemming av oksidativ fosforylering og viser seg blant annet som sentralvenøs hyperoksemi og laktacidose. Ved nyresvikt kan det være en viss risiko for tiocyanatintoksikasjon (ved tiocyanatkonsentrasjoner over 1,5–2 mmol/l). Større doser over lengre tid kan gi hypotyreose (pga. tiocyanatakkumulering) og methemoglobinemi.

Graviditet: Opplysninger mangler.

Amming: Bruk bør unngås hos ammende pga. stoffets toksisitet.

Forutsetter nøye overvåking pga. risiko for livstruende blodtrykksfall. NB! Antidotberedskap, se Antidoter – alfabetisk oversikt, bruksområde og dosering. Infusjonen må trappes ned gradvis fordi «rebound»-hypertensjon ellers kan opptre. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall). Under pågående iskemi anbefales heller bruk av glyseryltrinitrat, pga. mulig ugunstig effekt på regional koronarflow (koronar ”stjeling”) selv om den kliniske betydningen er usikker.

Blodgassanalyse bør utføres regelmessig under infusjon med måling av laktat, arteriell pH og sentralvenøs oksygenmetning for å avdekke cyanidtoksisitet (stigende laktat, metabolsk acidose og supranormalt sentralvenøs oksygenmetning da oksygenopptaket i cellene reduseres ). Tiocyanat bør måles ved langvarig infusjon og nedsatt nyrefunksjon.

Organiske nitrater stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og fremkaller derved relaksasjon. Dette skjer ved flere komplekse mellomtrinn som blant annet involverer mitokondriespesifikk aldehyddehydrogenase (ALDH-2) og nitrogenoksid (NO). Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder (redusert transmuralt trykk). Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen til en viss grad.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter), kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved at nitrater induserer oksidativt stress . Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet, når på døgnet avhenger av indikasjon.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem. Intrakoronart i forbindelse med perkutan koronarintervensjon.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseryltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.
• Nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina.
• Transdermalt (depotplaster) (glyseryltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.
• Infusjon (glyseryltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

• Rektalsalve (glyseryltrinitrat).

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi. Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi. Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Svært god absorpsjon av glyseryltrinitrat gjennom hud (plaster) og slimhinner (sublingualt). Sublingualt inntreffer effekten innen 2 min og varer opp til 30 min. Ved peroral administrering er det stor grad av første-passasjemetabolisme med metabolisering i lever til dinitratmetabolitter. Peroralt gis vanligvis formuleringer med langsom frigjøring av virkestoff (depotformuleringer, C_maks etter ca. 17 timer). Ved dosering en gang per dag oppnås nitratfritt intervall som motvirker toleranseutvikling.

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. Alkohol og andre legemidler med hypotensiv effekt potenserer effekten. Økt forgiftningsrisiko ved sublingval administrering.

Klinikk for gruppen: Ved lett forgiftning hodepine, svimmelhet, eksitasjon, hudrødme, kaldsvetting og hypotensjon med kompensatorisk takykardi. Ved alvorlig forgiftning uttalt hypotensjon. Kramper og koma. Ev. methemoglobinemi.

Behandling for gruppen: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert (men ta hensyn til absorpsjonstid som kan variere fra minutter til timer). Symptomatisk behandling. Ev. metylenblått ved methemoglobinemi.

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.

Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering, evt. ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 min før nitratinfusjonen avbrytes. Nitratfritt intervall er viktig for å unngå toleranseutvikling.

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen). Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

Felles for Organiske nitrater:

Organiske nitrater stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og fremkaller derved relaksasjon. Dette skjer ved flere komplekse mellomtrinn som blant annet involverer mitokondriespesifikk aldehyddehydrogenase (ALDH-2) og nitrogenoksid (NO). Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder (redusert transmuralt trykk). Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen til en viss grad.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter), kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved at nitrater induserer oksidativt stress . Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet, når på døgnet avhenger av indikasjon.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Absorberes raskt gjennom slimhinner og hud. Biotilgjengeligheten er ca. 70 %. Førstepassasjemetabolisme i leveren, hovedsakelig ved glutationnitratreduktase, til to glyseryldinitrater med betydelig redusert aktivitet. Disse metaboliseres videre til inaktive forbindelser. Peroral tilførsel lite hensiktsmessig. Halveringstiden for modersubstans er 2–4 minutter, for aktive metabolitter 30–70 minutter.

1. Resoribletter/munnspray: Sublingval tilførsel gir rask absorpsjon av aktiv substans direkte til det systemiske kretsløpet. Førstepassasjemetabolisme unngås. Effekt oppnås etter 1/2–1 minutt, er maksimal etter 5–7 minutter og er opphørt etter 20–30 minutter.
2. Depotplaster: Transdermal tilførsel gir forlenget, gradvis absorpsjon. Førstepassasjemetabolisme unngås. Effekt oppnås etter ca. 30 minutter. Plasmakonsentrasjonen synker raskt når plasteret fjernes.
3. Infusjonsvæske: Gitt som infusjon sees store intra- og interindividuelle forskjeller, sannsynligvis bl.a. pga. stor og variabel ekstrahepatisk metabolisme.

Felles for Organiske nitrater:

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem. Intrakoronart i forbindelse med perkutan koronarintervensjon.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseryltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.
• Nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina.
• Transdermalt (depotplaster) (glyseryltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.
• Infusjon (glyseryltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

• Rektalsalve (glyseryltrinitrat).

1. Resoribletter (sublingvalt): Start med 0,25 mg, øk om nødvendig til 0,5 mg eller 1 mg etter noe tids bruk. Ved dårlig effekt eller intolerable bivirkninger av ett preparat bør et annet prøves.
2. Munnspray (sublingvalt): Start med ett støt (0,4 mg) og følg bruksanvisningen. Skal ikke innåndes. Dosen kan økes ved manglende effekt.
3. Depotplaster: Ett plaster festes på intakt, ren, tørr og ubehåret hud, på brystkasse eller overarm en gang i døgnet. Applikasjonsstedet bør varieres. Start med liten dose (5 mg/24 t), som kan økes til 10 eller 20 mg/24 t ved utilstrekkelig effekt. Bør fjernes ca. 8 timer i døgnet for å unngå toleranseutvikling, når på døgnet avhenger av indikasjon..
4. Infusjonsvæske: 4 ml konsentrat (5 mg/ml) blandes i 200 ml glukose 50 mg/ml (gir 100 μg glyseryltrinitrat per ml ferdig infusjonsvæske). Infusjonsflasker av glass eller diffusjonstett plast bør benyttes. Ca. 50 ml av løsningen bør passere infusjonssettet før infusjon starter for å mette plasten med glyseryltrinitrat. Settet bør ikke skiftes mer enn en gang i døgnet. Initial infusjonshastighet er 0,2–0,5 μg/kg/minutt. Trappes opp gradvis til klinisk effekt eller hypotensjon inntreffer, store individuelle forskjeller. Sjelden nødvendig å gå høyere enn 2,5 μg/kg/minutt.
5. Rektalsalve: 2,5 cm salvestreng påføres intraanalt 2 ganger daglig i opptil 8 uker.

Toksisitet: Barn: < 2 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 25 mg og 60 mg ga lett til moderat og 24 mg (trolig sublingvalt) ga alvorlig forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Organiske nitrater nedenfor.

Felles for Organiske nitrater:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. Alkohol og andre legemidler med hypotensiv effekt potenserer effekten. Økt forgiftningsrisiko ved sublingval administrering.

Klinikk for gruppen: Ved lett forgiftning hodepine, svimmelhet, eksitasjon, hudrødme, kaldsvetting og hypotensjon med kompensatorisk takykardi. Ved alvorlig forgiftning uttalt hypotensjon. Kramper og koma. Ev. methemoglobinemi.

Behandling for gruppen: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert (men ta hensyn til absorpsjonstid som kan variere fra minutter til timer). Symptomatisk behandling. Ev. metylenblått ved methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi. Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi. Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Felles for Organiske nitrater:

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.

Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Organiske nitrater:

Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering, evt. ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 min før nitratinfusjonen avbrytes. Nitratfritt intervall er viktig for å unngå toleranseutvikling.

Felles for Organiske nitrater:

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen). Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

Isosorbiddinitrat mangler markedsføringstillatelse og er ikke tilgjengelig i Norge. Se isosorbidmononitrat som alternativ.

Felles for Organiske nitrater:

Organiske nitrater stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og fremkaller derved relaksasjon. Dette skjer ved flere komplekse mellomtrinn som blant annet involverer mitokondriespesifikk aldehyddehydrogenase (ALDH-2) og nitrogenoksid (NO). Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder (redusert transmuralt trykk). Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen til en viss grad.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter), kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved at nitrater induserer oksidativt stress . Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet, når på døgnet avhenger av indikasjon.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Biotilgjengeligheten er ca. 20 % ved peroral tilførsel. Absorpsjonen reduseres ved samtidig inntak av mat. Betydelig førstepassasjemetabolisme i leveren ved glutationnitratreduktase til isosorbid-5-mononitrat (ca. 50 %) og isosorbid-2-mononitrat (ca. 20 %) som begge er aktive. Videre eliminasjon ved metabolisme. Halveringstiden for modersubstans er 50–70 minutter, for de aktive metabolitter 2–6 timer.

Felles for Organiske nitrater:

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem. Intrakoronart i forbindelse med perkutan koronarintervensjon.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseryltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.
• Nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina.
• Transdermalt (depotplaster) (glyseryltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.
• Infusjon (glyseryltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

• Rektalsalve (glyseryltrinitrat).

10–40 mg × 2–3 hvor ett av doseringsintervallene bør være på minst 12 timer for å unngå toleranseutvikling. Effekt oppnås innen 1 time og varer i 6–8 timer. Tablettene bør tas 1 time før eller 2 timer etter måltid. Hvis glyseryltrinitrat sublingvalt ikke tolereres, kan 2,5–5 mg isosorbiddinitrat tygges i stedet ved anfall. Effekten inntrer da etter noen minutter og opprettholdes i 2–3 timer.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 10 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 60 mg ga moderat forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Nitrater nedenfor.

Felles for Organiske nitrater:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. Alkohol og andre legemidler med hypotensiv effekt potenserer effekten. Økt forgiftningsrisiko ved sublingval administrering.

Klinikk for gruppen: Ved lett forgiftning hodepine, svimmelhet, eksitasjon, hudrødme, kaldsvetting og hypotensjon med kompensatorisk takykardi. Ved alvorlig forgiftning uttalt hypotensjon. Kramper og koma. Ev. methemoglobinemi.

Behandling for gruppen: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert (men ta hensyn til absorpsjonstid som kan variere fra minutter til timer). Symptomatisk behandling. Ev. metylenblått ved methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi. Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi. Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Felles for Organiske nitrater:

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.

Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Organiske nitrater:

Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering, evt. ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 min før nitratinfusjonen avbrytes. Nitratfritt intervall er viktig for å unngå toleranseutvikling.

Felles for Organiske nitrater:

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen). Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

Isosorbidmononitrat = isosorbid-5-mononitrat som er en av metabolittene til isosorbiddinitrat.

Felles for Organiske nitrater:

Organiske nitrater stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og fremkaller derved relaksasjon. Dette skjer ved flere komplekse mellomtrinn som blant annet involverer mitokondriespesifikk aldehyddehydrogenase (ALDH-2) og nitrogenoksid (NO). Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder (redusert transmuralt trykk). Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen til en viss grad.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter), kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved at nitrater induserer oksidativt stress . Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet, når på døgnet avhenger av indikasjon.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Biotilgjengeligheten er 80–100 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i stor grad i leveren ved denitrering og konjugering. Inaktive metabolitter. Halveringstiden er 4–6 timer.

Felles for Organiske nitrater:

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem. Intrakoronart i forbindelse med perkutan koronarintervensjon.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseryltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.
• Nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina.
• Transdermalt (depotplaster) (glyseryltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.
• Infusjon (glyseryltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

• Rektalsalve (glyseryltrinitrat).

Doseres en gang i døgnet (unngå toleranseutvikling), vanligvis 1 depottablett hver morgen (kveldsdosering ved nattlig angina). Startdose 25–60 mg daglig.

Vanlig vedlikeholdsdose: 50–60 mg daglig. Maksdose 120 mg.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 20 mg (vanlige tabletter) eller < 40 mg (depot) forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Nitrater nedenfor.

Felles for Organiske nitrater:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. Alkohol og andre legemidler med hypotensiv effekt potenserer effekten. Økt forgiftningsrisiko ved sublingval administrering.

Klinikk for gruppen: Ved lett forgiftning hodepine, svimmelhet, eksitasjon, hudrødme, kaldsvetting og hypotensjon med kompensatorisk takykardi. Ved alvorlig forgiftning uttalt hypotensjon. Kramper og koma. Ev. methemoglobinemi.

Behandling for gruppen: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert (men ta hensyn til absorpsjonstid som kan variere fra minutter til timer). Symptomatisk behandling. Ev. metylenblått ved methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi. Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi. Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Felles for Organiske nitrater:

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.

Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Organiske nitrater:

Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering, evt. ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 min før nitratinfusjonen avbrytes. Nitratfritt intervall er viktig for å unngå toleranseutvikling.

Felles for Organiske nitrater:

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen). Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.

Riociguat fører til vasodilatasjon ved å stimulere nitrogenoksid (NO)-syklisk guanosin monofosfat (cGMP)-signalveien. NO binder seg til løselig guanylylsyklase (sGC) som er et enzym som katalyserer syntesen av cGMP. Riociguat virker både ved å stimulere sGC direkte, men også ved å stabilisere bindingen mellom NO og sGC. Den direkte effekten på cGMP er uavhengig av tilgjengeligheten av endogent NO, som ofte er redusert ved pulmonal hypertensjon. Økning i cGMP medfører systemisk og pulmonal vasodilatasjon. Riociguat er vist å gi en moderat bedring i fysisk yteevne og fall i lungekarmotstand og proBNP hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH) i placebokontrollerte studier. sGC-stimulatorer er også vist å ha antiproliferative og antiinflammatoriske effekter i dyrestudier. Riociguat kan kombineres med endotelinhemmeren bosentan, men ikke med andre midler som påvirker NO eller cGMP (f.eks. fosfodiesterase 5-hemmere og nitroglyserin). Plasmakonsentrasjonen og dermed effekten (ved samme dose) er redusert hos røykere. Mistanke om fosterskade gjør at kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon (i tillegg anbefales graviditetstest hver måned), ev. velge alternativ medisinsk behandling.

Se for øvrig "2414- Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon" (Sykehusinnkjøp)

Ca. 90 % biotilgjengelighet. Metaboliseres via CYP1A1 til aktiv metabolitt (M1), men også via CYP3A4, CYP2C8 og CYP2J2. M1 blir videre metabolisert til inaktivt N-glukuronid. Halveringstid ca. 12 timer.

Voksne: Behandling av voksne pasienter med enten kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH) eller pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) type 1 i WHO funksjonsklasse II og III, for å forbedre fysisk kapasitet.

Barn og ungdom 6 <18 år med kroppsvekt ≥ 50 kg: Behandling av PAH i WHO funksjonsklasse II og III i kombinasjon med endotelinreseptorantagonister.

Se SPC for detaljer.

Spesialistbehandling.

Anbefalt startdose: 1 mg 3 ganger daglig i 2 uker.

Dosetitrering: Etter 2 uker:

1. Ved systolisk blodtrykk ≥ 95 mm Hg og ingen tegn/symptomer på hypotensjon, økes dosen hver 2. uke med 0,5 mg 3 ganger daglig til maks. 2,5 mg 3 ganger daglig
2. Ved systolisk blodtrykk < 95 mm Hg og ingen tegn/symptomer på hypotensjon, opprettholdes dosen uten ytterligere doseøkning
3. Ved systolisk blodtrykk < 95 mm Hg og tegn/symptomer på hypotensjon reduseres dosen med 0,5 mg 3 ganger daglig

Vedlikeholdsdose: Etablert individuell dose opprettholdes, med mindre tegn/symptomer på hypotensjon oppstår. Maks. total daglig dose er 7,5 mg. Hvis behandlingen må avbrytes i ≥ 3 dager, skal den gjenopptas med 1 mg 3 ganger daglig i 2 uker, og fortsettes med dosetitreringsregimet som beskrevet over.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Hypotensjon, hodepine, svimmelhet, perifert ødem, kvalme, oppkast, magesmerter, diaré og dyspepsi.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Hypotensjon, perifert ødem. Økt fare for blødning fra luftveiene. Dyspepsi, diaré, kvalme og oppkast. Hodepine, svimmelhet. Anemi.

Graviditet: Kontraindisert. Dyrestudier har vist fare for fosterskade.

Amming: Skal ikke brukes under amming.

Blodtrykk og symptomer på hypotensjon må følges nøye i titreringsfasen. Dosen reduseres, ev. seponeres, ved tegn til alvorlig hypotensjon. Hypovolemi og alvorlig venstre ventrikkel utløpsobstruksjon må utelukkes før behandlingsstart. Økt fare for hypotensjon også ved samtidig behandling med antihypertensiva, hos eldre og hos pasienter med autonom dysfunksjon. Økt risiko for alvorlig blødning, særlig i kombinasjon med pågående antikoagulasjon. Bør ikke gis ved tidligere alvorlig hemoptyse eller tidligere bronkialarterieembolisering. Skal ikke gis til pasienter med pulmonal venookklusiv sykdom (PVOD). Ved tegn til lungeødem skal en tenke på PVOD, og behandlingen seponeres. Graviditet må utelukkes før oppstart. Kvinner i fertil alder må bruke prevensjon. Månedlige graviditetstester under behandling og inntil en måned etter avsluttet behandling anbefales.

Middels/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon/dialysebehandling (manglende data). Graviditet. Behandling med ciklosporin A. Skal ikke kombineres med fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmere (sildenafil, tadalafil, vardenafil) eller nitrater pga. risiko for hypotensjon.

Tablettene kan knuses.

Ghofrani H-A, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing Z-C, Keogh AM, Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension.N Engl J Med. 2013;369(4): 330-340.

Ghofrani H-A, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, Mayer E, Simonneau G, Wilkins MR, Fritsch A, Neuser D, Weimann G, Wang Cl. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4): 319-329.

Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38): 3618-3731.

Kenny M, Clarke MM, Pogue KT. Overview of Riociguat and Its Role in the Treatment of Pulmonary Hypertension. J Pharm Pract. 2022 Jun;35(3):437-444.

Sykehusinnkjøp. Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. anbefaling-pulmonal-arteriell-hypertensjon.pdf (sykehusinnkjop.no) (02.04.2024)

Endotelinreseptorantagonister hemmer effekten av endotelin-1 på endotelinreseptorene ET_A og ET_B. ET_A og ET_B-reseptorer finnes først og fremst i glatte muskelceller i blodårer mens ET_B-reseptorene også uttrykkes i endotelceller. Endotelin-1 er en kraftig vasokonstriktor som er økt i plasma og lungevev hos pasienter med primær pulmonal arteriell hypertensjon. Endotelin-1 stimulerer også hjertemuskelceller til hypertrofi og noe økt kontraksjon. Det øker fibroblastproliferasjon, ekstracellulær matriks, inflammasjon og nevrohumoral stimulering. Endotelin-1 produseres først og fremst i karendotel, men dannes også i en rekke andre vev, inkludert lungevev. Endotelin-1-konsentrasjonene i plasma og vev øker ved en rekke kardiovaskulære sykdommer og bindevevssykdommer: aterosklerose, hypertensjon, hjertesvikt, i tillegg til pulmonal arteriell hypertensjon. Ved endotelinreseptorblokade reduseres både pulmonal og systemisk karmotstand, noe som fører til økt minuttvolum uten økning i hjertefrekvensen. Endotelinreseptorantagonister er vist i placebo-kontrollerte studier å øke fysisk yteevne, redusere symptomer og forsinke sykdomsutvikling.

Relativt selektiv endotelin A (ET_A)-reseptorantagonist (> 4000 ganger høyere affinitet for ET_A enn ET_B). Blokkering av ET_A-reseptorer i vaskulært endotel og glatt muskel, særlig i lungekarene medfører vasodilatasjon og anti-proliferative effekter. Selektivitet (ET_A >> ET_B) er teoretisk gunstig da stimulering av ET_B-reseptorer medvirker til produksjon av nitrogenoksyd og prostacyklin. Effekt er vist på 6-minutters gangtest i to randomiserte studier. Særlig nyttig i kombinasjon med tadalafil.

Biotilgjengeligheten er ca. 80 % ved peroral tilførsel. Halveringstid ca. 15 timer. Metaboliseres i lever hovedsakelig via CYP3A4, men også CYP2C19 og via glukuronidering (UGT-isoenzymer) til i hovedsak inaktive metabolitter.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) hos voksne pasienter med WHO funksjonsklasse II-III, alene eller i kombinasjon med tadalafil. Effekt er også dokumentert ved PAH relatert til bindevevssykdom og hiv.

Voksne: 5 mg en gang daglig i monoterapi. Dosen kan økes til 10 mg en gang daglig avhengig av respons og toleranse. I kombinasjon med tadalafil titreres dosen gradvis opp til 10 mg daglig fra 5 mg startdose.

Det er ikke nødvendig med dosereduksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller hos eldre pasienter.

Svært vanlige: Hodepine, perifert ødem, anemi, væskeretensjon. Vanlige: Abdominalsmerter, kvalme, oppkast, diaré. Hjertesvikt, palpitasjoner, hypotensjon, rødme. Økte leveraminotransferaser. Neseblødning, dyspné, øvre luftveistetthet, sinusitt, faryngitt, rhinitt. Svimmelhet, brystsmerter/ubehag, asteni og tretthet. Mindre vanlig er overfølsomhetsreaksjoner, leverskade og autoimmun hepatitt.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Hos friske frivillige ga enkeltdoser på 50 mg og 100 mg lette symptomer.

Klinikk: Hypotensjon. Hodepine, væskeretensjon og ødem, GI-symptomer og palpitasjoner.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Middels/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Behandling med ciklosporin A.

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Behandling av kvinner i fertil alder krever pålitelig prevensjon under og i en måned etter avsluttet behandling, graviditet må utelukkes før oppstart.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Amming anbefales ikke under behandling.

Anbefales ikke ved moderat nedsatt leverfunksjon. Måling av leverenzymer før behandlingsstart. Autoimmun hepatitt og økning av leverenzymer har vært observert, og det anbefales regelmessig kontroll av leverenzymer sammen med hemoglobin. Anbefales ikke ved klinisk relevant anemi. Anbefales ikke ved alvorlig nyresvikt/dialysebehandling. Forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som hemmer eller induserer CYP3A4. Ved samtidig bruk av ciklosporin anbefales ikke doser over 5 mg daglig.

Behandling bør ikke startes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon eller leveraminotransferaser (ALAT) > 3 x øvre normalgrense. Graviditet, amming. Idiopatisk pulmonal fibrose med eller uten sekundær pulmonal hypertensjon.

Galiè N, Barberà JA,Frost AE, Ghofrani H-A, Hoeper MM, McLaughlin VV, Peacock AJ, Simonneau G, Vachiery J-L, Grünig E, Oudiz RJ, Vonk-Noordegraaf A, White RJ, Blair C, Gillies H, Miller KL, Harris JHN, Langley J, Rubin LJ. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(9): 834-844.

Bosentan er en ikke-selektiv endotelinreseptorantagonist, men med noe høyere affinitet for ET_A-reseptoren enn for ET_B-reseptoren. Bosentan har i flere studier vist reduksjon i symptomer og bedret fysisk yteevne hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) både av idiopatisk type og assosiert med bindevevssykdom, samt Eisenmenger syndrom.

Biotilgjengeligheten er ca. 50 % ved peroral tilførsel og påvirkes ikke av samtidig matinntak. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9 og CYP3A4. En av metabolittene er aktiv. Eliminasjon hovedsakelig via galleutskillelse etter metabolisme. Halveringstiden er 5–8 timer. Induserer CYP2C9, CYP3A4 og muligens CYP2C19.

Behandling av PAH for å forbedre funksjonsnivå og symptomer hos pasienter med WHO funksjonsstatus grad II og III. Effekt er vist ved primær PAH, ved PAH sekundært til sklerodermi uten signifikant interstitiell pulmonal lidelse og ved PAH forbundet med medfødte systemisk-til-pulmonal-shunter og eisenmengerfysiologi. Er også indisert ved systemisk sklerose for å redusere antall nye digitale sår og aktiv sårdannelse.

Voksne og eldre:

Startdose: 62,5 mg 2 ganger daglig.

Vedlikeholdsdose: 125 mg 2 ganger daglig, ev. 250 mg × 2. «Steady state» nås i løpet av 3–5 dager. Kan tas med eller uten mat.

Barn:

10–20 kg: 31,25 mg 2 ganger daglig.

20–40 kg: 62,5 mg 2 ganger daglig.

Behandlingen bør startes og følges opp av lege som har erfaring med behandling av PAH og/eller systemisk sklerose.

Hodepine, rødme, hypotensjon, palpitasjoner, hepatotoksisitet/stigning i leverenzymer, alvorlig leversvikt er rapportert, kløe, væskeretensjon og ødemer, anemi, dyspepsi, kvalme, obstipasjon, rhinitt, munntørrhet, muskelsmerter.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 62,5 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 2,4 g ga i kliniske studier lette symptomer.

Klinikk: Hypotensjon. Hodepine, svimmelhet, ansiktsrødme og kvalme. Ev. leverpåvirkning. 

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Middels/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Graviditet. Behandling med ciklosporin A.

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet. Behandling av kvinner i fertil alder krever pålitelig prevensjon under og i en måned etter avsluttet behandling, graviditet må utelukkes før oppstart.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Amming anbefales ikke under behandling. Observer barnet for hypotensjon, sedasjon og slapphet.

Behandling er spesialistoppgave. Behandling bør kun startes hvis systemisk systolisk blodtrykk er > 85 mmHg. Selv om det ikke er holdepunkter for «rebound»-effekt ved brå seponering, skal man overveie gradvis dosereduksjon. Doseavhengig, reversibel aminotransferasestigning skjer hos ca 10 %, men stigning i transaminaser sammen med andre tegn på leversvikt eller stigning i bilirubin ≥2 ganger øvre referanseområde tilsier seponering. Kontroll av lever aminotransferasenivåer skal utføres før oppstart, deretter månedlig. Skal ikke brukes sammen med glibenklamid, økt risiko for aminotransferasestigning, svekket hypoglykemisk effekt. Behandling av kvinner i fertil alder: se Graviditet og amming.

Ved behandling av PAH anbefales det nå om nødvendig å kombinere ET-reseptorantagonist med prostasyklinderivat og/eller fosfodiesterase 5-hemmer.

Macitentan er en ikke-selektiv endotelinreseptorantagonist (hemmer både ET_A- ET_B-reseptoren). Macitentan er evaluert til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon i en relativt stor randomisert studie hvor en fant reduksjon i et kombinert endepunkt som bestod av sykdomsforverring og død. Effekten var vesentlig drevet av mindre forverring av pulmonal hypertensjon i behandlingsgruppen. Levertoksisitet ble ikke rapportert i denne studien.

Biotilgjengelighet 74 %. Halveringstiden er ca. 16 timer. Metaboliseres i lever via særlig CYP3A4 (ca. 99 %). Aktiv metabolitt med lang halveringstid (ca. 48 timer). Utskillelse: Ca. 50 % utskilles via urin.

Behandling av PAH hos voksne og pediatriske pasienter under 18 år med kroppsvekt ≥ 40 kg med WHO funksjonsstatus grad II og III.

10 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør startes og følges opp av lege som har erfaring med behandling av PAH (spesialistoppgave).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Inntil 600 mg til voksne har gitt lett forgiftning.

Klinikk: Hypotensjon, hodepine, svimmelhet, kvalme og oppkast.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Anemi forekommer hyppig. Hodepine, infeksjoner (bronkitt, nasofaryngitt), hypotensjon (selv om effekten på blodtrykket ser ut til å være liten). Væskeretensjon og ødemer.

Graviditet: Kontraindisert hos gravide. Teratogent i dyreforsøk. Behandling av kvinner i fertil alder krever pålitelig prevensjon under og i en måned etter avsluttet behandling, graviditet må utelukkes før oppstart.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Amming anbefales ikke under behandling.

Anbefales ikke ved anemi. Anbefales ikke ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Måling av leverenzymer før behandlingsstart. Selv om aminotransferasestigning ser ut til å være et mindre problem enn ved bosentanbehandling, anbefales regelmessig kontroll av leverenzymer i tillegg til kontroll av hemoglobin. Ingen doseendring ved nedsatt nyrefunksjon. Anbefales ikke ved alvorlig nyresvikt/ dialysebehandling. Forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som hemmer eller induserer CYP3A4.

På grunn av manglende klinisk erfaring med macitentan hos pasienter med moderat til alvorlig leversvikt er macitentan kontraindisert hos pasienter med alvorlig leversvikt og/eller aminotransferasestigning > 3 ganger referanseverdien ved baseline.

Tabletten skal svelges hel sammen med vann. Bør tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med eller uten mat.

Enevoldsen FC, Sahana J, Wehland M, Grimm D, Inganger M, Krüger M. Endothelin Receptor Antagonists: Status Quo and Future Perspectives for Targeted Therapy. J Clin Med. 2020;9(3):824

Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117(23):3010-9

Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Noordegraaf AV, Delcroix M, Rosenkranz S. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J.2022;43(38): 3618-3731.

Pulido T, Adzerikho I, Channik RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani H-A, Jansa P, Jing Z-C, Le Brun F-O, Mehta S, Mittelholzer CM, Perchenet L, Sastry BKS, Sitbon O, Souza R, Torbicki A, Zeng X, Rubin LJ, Simonneau G. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9): 809-818.

Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galiè N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2002;346(12): 896-903.

Hemmere av enzymet fosfodiesterase type 5 (PDE5) hindrer nedbryting av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Dette medfører vasodilatasjon via nitrogenoksid (NO)/cGMP-signalveien i vev som inneholder dette enzymet. PDE5-enzymet finnes i særlig grad i pulmonalsirkulasjonen og corpus cavernosum, og hemning medfører hhv. pulmonal vasodilatasjon og ereksjon. I tillegg har PDE5-hemmere antiproliferative effekter. Alle fire PDE5-hemmere godkjent for erektil dysfunksjon gir signifikant vasodilatasjon med maksimum effekt etter 30-120 minutter for sildenafil, tadalafil og vardenafil, og 30-45 min for avanafil. Tadalafil skiller seg ut med lengre halveringstid.

Behandling av erektil dysfunksjon: Ved seksuell stimulering sendes cerebrale nerveimpulser til corpora cavernosa. Med NO som signalsubstans omdannes GTP til cGMP som gir relaksasjon av glatt muskulatur, kardilatasjon og derved ereksjon. cGMP vil nedbrytes kontinuerlig av PDE5. Når PDE5 hemmes blir det opphoping av cGMP og ereksjon fremmes.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): I pulmonalsirkulasjonen vil PDE5-hemmere medføre vasodilatasjon via økning i cGMP. Effekt på symptomer, fysisk yteevne, pulmonal hypertensjon og hemodynamikk (indeksert hjerteminuttvolum), men ikke overlevelse, er så langt vist for sildenafil, tadalafil og vardenafil i randomiserte studier på pasienter med PAH. Dokumentasjon og anbefaling for behandling av pasienter med PAH er sterkest for sildenafil og tadalafil, mens vardenafil så langt har svakere anbefaling i europeiske retningslinjer. Avanafil er så langt ikke godkjent for behandling av PAH. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Effekt og indikasjon er på primær pulmonal hypertensjon (type 1, PAH) og dels ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Det er ikke vist effekt av PDE5-hemmere på pulmonal hypertensjon som følge av hjertesvikt.

Tadalafil har vist effekt på benign prostatahyperplasi. Mekanismen for dette er ikke sikkert kartlagt, men er ment å involvere cGMP-mediert hemning av glatt muskel og endotelcelleproliferasjon, samt relaksasjon av glatt muskel og økt vevsperfusjon i prostata.

1. Erektil dysfunksjon
2. Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonsklasse II og III, enten alene (sildenafil, tadalafil) eller i kombinasjon med en endotelinreseptorantagonist.
3. Benign prostatahyperplasi (tadalafil)

De vanligste er vaskulære, doserelaterte og skyldes fosfodiesterase 5-hemmernes farmakologiske virkemåte. Hyppigst er hodepine (svært vanlig), dyspepsi, diaré, svimmelhet, ansiktsrødme (flushing), og neseblødning. Nesetetthet, muskelsmerter, synsforstyrrelser og endret fargesyn. Det er ikke avklart om det utvikles toleranse overfor de vanligste symptomene. Priapisme er rapportert, men er sjelden. Potensielt alvorlige: Hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, cerebrovaskulær blødning og andre kardiovaskulære hendelser, først og fremst hos pasienter med underliggende risiko. Non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION). Hørselstap.

Felles for Midler ved erektil dysfunksjon:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Hjertesyke har økt risiko.

Klinikk for gruppen: Hudrødme, hodepine, svimmelhet, tretthet, tremor, hypotensjon, takykardi, myokardiskemi (predisponerte) og GI-symptomer. Ev. forsterkning av bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Kontinuerlig EKG ved symptomer eller underliggende hjertesykdom. Symptomatisk behandling. Unngå nitrater ved sildenafil, tadalafil og vardenafil.

Risiko for svimmelhet og synsforstyrrelser (fargesyn) tilsier at den enkelte pasient må gjøre seg kjent med egen reaksjon på midlet før bilkjøring, betjening av maskiner e.l. Det bør vises generell forsiktighet ved samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom og spesielt for pasienter med systemisk hypotensjon, dehydrering eller alvorlig obstruksjon av utløpet av venstre ventrikkel. Tilbakeholdenhet tilrådes hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis, likeledes ved tilstander som kan disponere for priapisme (leukemi, myelomatose, sigdcelleanemi). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Samtidig bruk av midler som stimulerer dannelse av cGMP, dvs. NO-donorer og alle former for nitrater, samt direkte stimulatorer av løselig guanylylsyklase (riociguat). Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag, har alvorlig hypotensjon, ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie, hjertesvikt av NYHA klasse II eller høyere, ukontrollerte arytmier, alvorlig nedsatt leverfunksjon, og skal heller ikke brukes av pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION).

Pasienten bør informeres om bivirkninger, betydningen av å overholde anbefalte doser og hyppighet, faren ved å kombinere med NO-donorer og preparatets pris.

Barnes H, Brown Z, Burns A, Williams T. Phosphodiesterase 5 inhibitors for pulmonary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2019;1(1):CD01262

Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Noordegraaf AV, Delcroix M, Rosenkranz S. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J.2022;43(38): 3618-3731.

Saikia Q, Hazarika A, Mishra R. A Review on the Pharmacological Importance of PDE5 and Its Inhibition to Manage Biomedical Conditions. J Pharmcol Pharmacother. 2022;13(3):246-257.

Wilkins MR, Wharton J, Grimminger F, Ghofrani HA. Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2008;32(1): 198-209.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Hemmere av enzymet fosfodiesterase type 5 (PDE5) hindrer nedbryting av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Dette medfører vasodilatasjon via nitrogenoksid (NO)/cGMP-signalveien i vev som inneholder dette enzymet. PDE5-enzymet finnes i særlig grad i pulmonalsirkulasjonen og corpus cavernosum, og hemning medfører hhv. pulmonal vasodilatasjon og ereksjon. I tillegg har PDE5-hemmere antiproliferative effekter. Alle fire PDE5-hemmere godkjent for erektil dysfunksjon gir signifikant vasodilatasjon med maksimum effekt etter 30-120 minutter for sildenafil, tadalafil og vardenafil, og 30-45 min for avanafil. Tadalafil skiller seg ut med lengre halveringstid.

Behandling av erektil dysfunksjon: Ved seksuell stimulering sendes cerebrale nerveimpulser til corpora cavernosa. Med NO som signalsubstans omdannes GTP til cGMP som gir relaksasjon av glatt muskulatur, kardilatasjon og derved ereksjon. cGMP vil nedbrytes kontinuerlig av PDE5. Når PDE5 hemmes blir det opphoping av cGMP og ereksjon fremmes.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): I pulmonalsirkulasjonen vil PDE5-hemmere medføre vasodilatasjon via økning i cGMP. Effekt på symptomer, fysisk yteevne, pulmonal hypertensjon og hemodynamikk (indeksert hjerteminuttvolum), men ikke overlevelse, er så langt vist for sildenafil, tadalafil og vardenafil i randomiserte studier på pasienter med PAH. Dokumentasjon og anbefaling for behandling av pasienter med PAH er sterkest for sildenafil og tadalafil, mens vardenafil så langt har svakere anbefaling i europeiske retningslinjer. Avanafil er så langt ikke godkjent for behandling av PAH. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Effekt og indikasjon er på primær pulmonal hypertensjon (type 1, PAH) og dels ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Det er ikke vist effekt av PDE5-hemmere på pulmonal hypertensjon som følge av hjertesvikt.

Tadalafil har vist effekt på benign prostatahyperplasi. Mekanismen for dette er ikke sikkert kartlagt, men er ment å involvere cGMP-mediert hemning av glatt muskel og endotelcelleproliferasjon, samt relaksasjon av glatt muskel og økt vevsperfusjon i prostata.

Maksimal plasmakonsentrasjon innen 30–45 minutter. Forsinkes og nedsettes noe ved samtidig inntak av fettrik mat. Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP3A4 samt CYP2C9. Noe aktiv hovedmetabolitt. Utskilles hovedsakelig som metabolitter i feces. Halveringstiden er ca 6-11 timer.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

1. Erektil dysfunksjon
2. Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonsklasse II og III, enten alene (sildenafil, tadalafil) eller i kombinasjon med en endotelinreseptorantagonist.
3. Benign prostatahyperplasi (tadalafil)

Erektil dysfunksjon: Anbefalt dose er 100 mg tatt 15–30 minutter før seksuell aktivitet. Dosen kan justeres til 200 mg (maksimum) basert på erfart effekt og toleranse. Mer enn én dose daglig frarådes.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

De vanligste er vaskulære, doserelaterte og skyldes fosfodiesterase 5-hemmernes farmakologiske virkemåte. Hyppigst er hodepine (svært vanlig), dyspepsi, diaré, svimmelhet, ansiktsrødme (flushing), og neseblødning. Nesetetthet, muskelsmerter, synsforstyrrelser og endret fargesyn. Det er ikke avklart om det utvikles toleranse overfor de vanligste symptomene. Priapisme er rapportert, men er sjelden. Potensielt alvorlige: Hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, cerebrovaskulær blødning og andre kardiovaskulære hendelser, først og fremst hos pasienter med underliggende risiko. Non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION). Hørselstap.

Toksisitet: Barn: <100 mg forventer ingen eller lette symptomer.
Voksne: 800 mg (enkeltdose) og 300 mg i gjentatte doser har i kliniske studier gitt lett forgiftning.

Klinikk og behandling: Som for Midler ved erektil dysfunksjon, se nedenfor.

Felles for Midler ved erektil dysfunksjon:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Hjertesyke har økt risiko.

Klinikk for gruppen: Hudrødme, hodepine, svimmelhet, tretthet, tremor, hypotensjon, takykardi, myokardiskemi (predisponerte) og GI-symptomer. Ev. forsterkning av bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Kontinuerlig EKG ved symptomer eller underliggende hjertesykdom. Symptomatisk behandling. Unngå nitrater ved sildenafil, tadalafil og vardenafil.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Samtidig bruk av midler som stimulerer dannelse av cGMP, dvs. NO-donorer og alle former for nitrater, samt direkte stimulatorer av løselig guanylylsyklase (riociguat). Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag, har alvorlig hypotensjon, ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie, hjertesvikt av NYHA klasse II eller høyere, ukontrollerte arytmier, alvorlig nedsatt leverfunksjon, og skal heller ikke brukes av pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION).

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Risiko for svimmelhet og synsforstyrrelser (fargesyn) tilsier at den enkelte pasient må gjøre seg kjent med egen reaksjon på midlet før bilkjøring, betjening av maskiner e.l. Det bør vises generell forsiktighet ved samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom og spesielt for pasienter med systemisk hypotensjon, dehydrering eller alvorlig obstruksjon av utløpet av venstre ventrikkel. Tilbakeholdenhet tilrådes hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis, likeledes ved tilstander som kan disponere for priapisme (leukemi, myelomatose, sigdcelleanemi). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Pasienten bør informeres om bivirkninger, betydningen av å overholde anbefalte doser og hyppighet, faren ved å kombinere med NO-donorer og preparatets pris.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Hemmere av enzymet fosfodiesterase type 5 (PDE5) hindrer nedbryting av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Dette medfører vasodilatasjon via nitrogenoksid (NO)/cGMP-signalveien i vev som inneholder dette enzymet. PDE5-enzymet finnes i særlig grad i pulmonalsirkulasjonen og corpus cavernosum, og hemning medfører hhv. pulmonal vasodilatasjon og ereksjon. I tillegg har PDE5-hemmere antiproliferative effekter. Alle fire PDE5-hemmere godkjent for erektil dysfunksjon gir signifikant vasodilatasjon med maksimum effekt etter 30-120 minutter for sildenafil, tadalafil og vardenafil, og 30-45 min for avanafil. Tadalafil skiller seg ut med lengre halveringstid.

Behandling av erektil dysfunksjon: Ved seksuell stimulering sendes cerebrale nerveimpulser til corpora cavernosa. Med NO som signalsubstans omdannes GTP til cGMP som gir relaksasjon av glatt muskulatur, kardilatasjon og derved ereksjon. cGMP vil nedbrytes kontinuerlig av PDE5. Når PDE5 hemmes blir det opphoping av cGMP og ereksjon fremmes.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): I pulmonalsirkulasjonen vil PDE5-hemmere medføre vasodilatasjon via økning i cGMP. Effekt på symptomer, fysisk yteevne, pulmonal hypertensjon og hemodynamikk (indeksert hjerteminuttvolum), men ikke overlevelse, er så langt vist for sildenafil, tadalafil og vardenafil i randomiserte studier på pasienter med PAH. Dokumentasjon og anbefaling for behandling av pasienter med PAH er sterkest for sildenafil og tadalafil, mens vardenafil så langt har svakere anbefaling i europeiske retningslinjer. Avanafil er så langt ikke godkjent for behandling av PAH. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Effekt og indikasjon er på primær pulmonal hypertensjon (type 1, PAH) og dels ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Det er ikke vist effekt av PDE5-hemmere på pulmonal hypertensjon som følge av hjertesvikt.

Tadalafil har vist effekt på benign prostatahyperplasi. Mekanismen for dette er ikke sikkert kartlagt, men er ment å involvere cGMP-mediert hemning av glatt muskel og endotelcelleproliferasjon, samt relaksasjon av glatt muskel og økt vevsperfusjon i prostata.

Biotilgjengeligheten er ca. 40 % ved peroral tilførsel. Denne kan bli nedsatt ved samtidig inntak av mat. Maksimal plasmakonsentrasjon innen 30–120 minutter. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9 og CYP3A4. Aktiv hovedmetabolitt. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er 3-5 timer.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

1. Erektil dysfunksjon
2. Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonsklasse II og III, enten alene (sildenafil, tadalafil) eller i kombinasjon med en endotelinreseptorantagonist.
3. Benign prostatahyperplasi (tadalafil)

Anbefalt startdose til friske menn er 50 mg tatt ca. 1 time før seksuell aktivitet. Hos mange kommer virkningen raskere, ofte innen 30 minutter. Samtidig inntak av mat kan forsinke virkningen. Dosen kan justeres opp eller ned etter behov, men doser over 100 mg gir ingen økt effekt. Mer enn en dose daglig frarådes. Til eldre menn og pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon anbefales 25 mg som startdose.

Ved pulmonal hypertensjon: 20 mg 3 ganger daglig (Granpidam, Orisild, Revatio).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 50 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 200 mg og 2 g ga lett forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Midler mot erektil dysfunksjon nedenfor.

Felles for Midler ved erektil dysfunksjon:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Hjertesyke har økt risiko.

Klinikk for gruppen: Hudrødme, hodepine, svimmelhet, tretthet, tremor, hypotensjon, takykardi, myokardiskemi (predisponerte) og GI-symptomer. Ev. forsterkning av bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Kontinuerlig EKG ved symptomer eller underliggende hjertesykdom. Symptomatisk behandling. Unngå nitrater ved sildenafil, tadalafil og vardenafil.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

De vanligste er vaskulære, doserelaterte og skyldes fosfodiesterase 5-hemmernes farmakologiske virkemåte. Hyppigst er hodepine (svært vanlig), dyspepsi, diaré, svimmelhet, ansiktsrødme (flushing), og neseblødning. Nesetetthet, muskelsmerter, synsforstyrrelser og endret fargesyn. Det er ikke avklart om det utvikles toleranse overfor de vanligste symptomene. Priapisme er rapportert, men er sjelden. Potensielt alvorlige: Hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, cerebrovaskulær blødning og andre kardiovaskulære hendelser, først og fremst hos pasienter med underliggende risiko. Non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION). Hørselstap.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Samtidig bruk av midler som stimulerer dannelse av cGMP, dvs. NO-donorer og alle former for nitrater, samt direkte stimulatorer av løselig guanylylsyklase (riociguat). Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag, har alvorlig hypotensjon, ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie, hjertesvikt av NYHA klasse II eller høyere, ukontrollerte arytmier, alvorlig nedsatt leverfunksjon, og skal heller ikke brukes av pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION).

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Risiko for svimmelhet og synsforstyrrelser (fargesyn) tilsier at den enkelte pasient må gjøre seg kjent med egen reaksjon på midlet før bilkjøring, betjening av maskiner e.l. Det bør vises generell forsiktighet ved samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom og spesielt for pasienter med systemisk hypotensjon, dehydrering eller alvorlig obstruksjon av utløpet av venstre ventrikkel. Tilbakeholdenhet tilrådes hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis, likeledes ved tilstander som kan disponere for priapisme (leukemi, myelomatose, sigdcelleanemi). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Pasienten bør informeres om bivirkninger, betydningen av å overholde anbefalte doser og hyppighet, faren ved å kombinere med NO-donorer og preparatets pris.

Sildenafil er godkjent som reseptfritt legemiddel med obligatorisk veiledning i apotek. Det anbefales at pasienten tar en helsesjekk hos fastlegen innen seks måneder. Se sjekkliste ved utlevering i apotek, veiledning til apoteket og informasjon hos Direktoratet for medisinske produkter.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Hemmere av enzymet fosfodiesterase type 5 (PDE5) hindrer nedbryting av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Dette medfører vasodilatasjon via nitrogenoksid (NO)/cGMP-signalveien i vev som inneholder dette enzymet. PDE5-enzymet finnes i særlig grad i pulmonalsirkulasjonen og corpus cavernosum, og hemning medfører hhv. pulmonal vasodilatasjon og ereksjon. I tillegg har PDE5-hemmere antiproliferative effekter. Alle fire PDE5-hemmere godkjent for erektil dysfunksjon gir signifikant vasodilatasjon med maksimum effekt etter 30-120 minutter for sildenafil, tadalafil og vardenafil, og 30-45 min for avanafil. Tadalafil skiller seg ut med lengre halveringstid.

Behandling av erektil dysfunksjon: Ved seksuell stimulering sendes cerebrale nerveimpulser til corpora cavernosa. Med NO som signalsubstans omdannes GTP til cGMP som gir relaksasjon av glatt muskulatur, kardilatasjon og derved ereksjon. cGMP vil nedbrytes kontinuerlig av PDE5. Når PDE5 hemmes blir det opphoping av cGMP og ereksjon fremmes.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): I pulmonalsirkulasjonen vil PDE5-hemmere medføre vasodilatasjon via økning i cGMP. Effekt på symptomer, fysisk yteevne, pulmonal hypertensjon og hemodynamikk (indeksert hjerteminuttvolum), men ikke overlevelse, er så langt vist for sildenafil, tadalafil og vardenafil i randomiserte studier på pasienter med PAH. Dokumentasjon og anbefaling for behandling av pasienter med PAH er sterkest for sildenafil og tadalafil, mens vardenafil så langt har svakere anbefaling i europeiske retningslinjer. Avanafil er så langt ikke godkjent for behandling av PAH. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Effekt og indikasjon er på primær pulmonal hypertensjon (type 1, PAH) og dels ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Det er ikke vist effekt av PDE5-hemmere på pulmonal hypertensjon som følge av hjertesvikt.

Tadalafil har vist effekt på benign prostatahyperplasi. Mekanismen for dette er ikke sikkert kartlagt, men er ment å involvere cGMP-mediert hemning av glatt muskel og endotelcelleproliferasjon, samt relaksasjon av glatt muskel og økt vevsperfusjon i prostata.

Absorberes godt ved peroral tilførsel. Data for biotilgjengelighet mangler. Maksimal plasmakonsentrasjon innen 30-120 minutter. Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP3A4. Inaktive metabolitter. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er ca. 17 timer.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

1. Erektil dysfunksjon
2. Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonsklasse II og III, enten alene (sildenafil, tadalafil) eller i kombinasjon med en endotelinreseptorantagonist.
3. Benign prostatahyperplasi (tadalafil)

1. Erektil dysfunksjon: Anbefalt dose er 10 mg tatt 30 minutter til 12 timer før seksuell aktivitet. Dosen kan økes til 20 mg dersom effekten er utilstrekkelig, men ikke hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Virkningen kan vare i opp til 36 timer. Ved hyppig og regelmessig bruk, som f.eks. to ganger ukentlig eller mer, kan en fast, daglig dosering på 2,5–5 mg vurderes som et alternativ.
2. Pulmonal arteriell hypertensjon: 40 mg en gang daglig (Adcirca tabletter)
3. Benign prostatahyperplasi: 5 mg daglig

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 20 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Midler ved erektil dysfunksjon nedenfor.

Felles for Midler ved erektil dysfunksjon:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Hjertesyke har økt risiko.

Klinikk for gruppen: Hudrødme, hodepine, svimmelhet, tretthet, tremor, hypotensjon, takykardi, myokardiskemi (predisponerte) og GI-symptomer. Ev. forsterkning av bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Kontinuerlig EKG ved symptomer eller underliggende hjertesykdom. Symptomatisk behandling. Unngå nitrater ved sildenafil, tadalafil og vardenafil.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

De vanligste er vaskulære, doserelaterte og skyldes fosfodiesterase 5-hemmernes farmakologiske virkemåte. Hyppigst er hodepine (svært vanlig), dyspepsi, diaré, svimmelhet, ansiktsrødme (flushing), og neseblødning. Nesetetthet, muskelsmerter, synsforstyrrelser og endret fargesyn. Det er ikke avklart om det utvikles toleranse overfor de vanligste symptomene. Priapisme er rapportert, men er sjelden. Potensielt alvorlige: Hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, cerebrovaskulær blødning og andre kardiovaskulære hendelser, først og fremst hos pasienter med underliggende risiko. Non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION). Hørselstap.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Samtidig bruk av midler som stimulerer dannelse av cGMP, dvs. NO-donorer og alle former for nitrater, samt direkte stimulatorer av løselig guanylylsyklase (riociguat). Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag, har alvorlig hypotensjon, ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie, hjertesvikt av NYHA klasse II eller høyere, ukontrollerte arytmier, alvorlig nedsatt leverfunksjon, og skal heller ikke brukes av pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION).

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Risiko for svimmelhet og synsforstyrrelser (fargesyn) tilsier at den enkelte pasient må gjøre seg kjent med egen reaksjon på midlet før bilkjøring, betjening av maskiner e.l. Det bør vises generell forsiktighet ved samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom og spesielt for pasienter med systemisk hypotensjon, dehydrering eller alvorlig obstruksjon av utløpet av venstre ventrikkel. Tilbakeholdenhet tilrådes hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis, likeledes ved tilstander som kan disponere for priapisme (leukemi, myelomatose, sigdcelleanemi). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Pasienten bør informeres om bivirkninger, betydningen av å overholde anbefalte doser og hyppighet, faren ved å kombinere med NO-donorer og preparatets pris.

Tadalafill er godkjent fra januar 2026 som reseptfritt legemiddel med obligatorisk veiledning i apotek. Det anbefales at pasienten tar en helsesjekk hos fastlegen innen seks måneder. Se sjekkliste og flytskjema ved utlevering i apotek, veiledning til apoteket og informasjon hos Direktoratet for medisinske produkter.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Hemmere av enzymet fosfodiesterase type 5 (PDE5) hindrer nedbryting av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Dette medfører vasodilatasjon via nitrogenoksid (NO)/cGMP-signalveien i vev som inneholder dette enzymet. PDE5-enzymet finnes i særlig grad i pulmonalsirkulasjonen og corpus cavernosum, og hemning medfører hhv. pulmonal vasodilatasjon og ereksjon. I tillegg har PDE5-hemmere antiproliferative effekter. Alle fire PDE5-hemmere godkjent for erektil dysfunksjon gir signifikant vasodilatasjon med maksimum effekt etter 30-120 minutter for sildenafil, tadalafil og vardenafil, og 30-45 min for avanafil. Tadalafil skiller seg ut med lengre halveringstid.

Behandling av erektil dysfunksjon: Ved seksuell stimulering sendes cerebrale nerveimpulser til corpora cavernosa. Med NO som signalsubstans omdannes GTP til cGMP som gir relaksasjon av glatt muskulatur, kardilatasjon og derved ereksjon. cGMP vil nedbrytes kontinuerlig av PDE5. Når PDE5 hemmes blir det opphoping av cGMP og ereksjon fremmes.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): I pulmonalsirkulasjonen vil PDE5-hemmere medføre vasodilatasjon via økning i cGMP. Effekt på symptomer, fysisk yteevne, pulmonal hypertensjon og hemodynamikk (indeksert hjerteminuttvolum), men ikke overlevelse, er så langt vist for sildenafil, tadalafil og vardenafil i randomiserte studier på pasienter med PAH. Dokumentasjon og anbefaling for behandling av pasienter med PAH er sterkest for sildenafil og tadalafil, mens vardenafil så langt har svakere anbefaling i europeiske retningslinjer. Avanafil er så langt ikke godkjent for behandling av PAH. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Effekt og indikasjon er på primær pulmonal hypertensjon (type 1, PAH) og dels ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Det er ikke vist effekt av PDE5-hemmere på pulmonal hypertensjon som følge av hjertesvikt.

Tadalafil har vist effekt på benign prostatahyperplasi. Mekanismen for dette er ikke sikkert kartlagt, men er ment å involvere cGMP-mediert hemning av glatt muskel og endotelcelleproliferasjon, samt relaksasjon av glatt muskel og økt vevsperfusjon i prostata.

Biotilgjengeligheten er ca. 15 % ved peroralt inntak. Denne nedsettes noe ved samtidig inntak av mat. Maksimal plasmakonsentrasjon innen 30–120 minutter. Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP3A4 samt CYP2C9 og CYP3A5. Aktiv hovedmetabolitt. Utskilles nesten fullstendig via gallen i feces. Halveringstiden er 4–5 timer.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

1. Erektil dysfunksjon
2. Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonsklasse II og III, enten alene (sildenafil, tadalafil) eller i kombinasjon med en endotelinreseptorantagonist.
3. Benign prostatahyperplasi (tadalafil)

Erektil dysfunksjon: Anbefalt dose er 10 mg tatt 25–60 minutter før seksuell aktivitet. Dosen kan justeres ned til 5 mg eller opp til 20 mg (maksimum) basert på erfart effekt og toleranse av midlet. Mer enn en dose daglig frarådes.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 20 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Midler ved erektil dysfunksjon nedenfor.

Felles for Midler ved erektil dysfunksjon:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Hjertesyke har økt risiko.

Klinikk for gruppen: Hudrødme, hodepine, svimmelhet, tretthet, tremor, hypotensjon, takykardi, myokardiskemi (predisponerte) og GI-symptomer. Ev. forsterkning av bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Kontinuerlig EKG ved symptomer eller underliggende hjertesykdom. Symptomatisk behandling. Unngå nitrater ved sildenafil, tadalafil og vardenafil.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

De vanligste er vaskulære, doserelaterte og skyldes fosfodiesterase 5-hemmernes farmakologiske virkemåte. Hyppigst er hodepine (svært vanlig), dyspepsi, diaré, svimmelhet, ansiktsrødme (flushing), og neseblødning. Nesetetthet, muskelsmerter, synsforstyrrelser og endret fargesyn. Det er ikke avklart om det utvikles toleranse overfor de vanligste symptomene. Priapisme er rapportert, men er sjelden. Potensielt alvorlige: Hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, cerebrovaskulær blødning og andre kardiovaskulære hendelser, først og fremst hos pasienter med underliggende risiko. Non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION). Hørselstap.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Samtidig bruk av midler som stimulerer dannelse av cGMP, dvs. NO-donorer og alle former for nitrater, samt direkte stimulatorer av løselig guanylylsyklase (riociguat). Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag, har alvorlig hypotensjon, ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie, hjertesvikt av NYHA klasse II eller høyere, ukontrollerte arytmier, alvorlig nedsatt leverfunksjon, og skal heller ikke brukes av pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION).

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Risiko for svimmelhet og synsforstyrrelser (fargesyn) tilsier at den enkelte pasient må gjøre seg kjent med egen reaksjon på midlet før bilkjøring, betjening av maskiner e.l. Det bør vises generell forsiktighet ved samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom og spesielt for pasienter med systemisk hypotensjon, dehydrering eller alvorlig obstruksjon av utløpet av venstre ventrikkel. Tilbakeholdenhet tilrådes hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis, likeledes ved tilstander som kan disponere for priapisme (leukemi, myelomatose, sigdcelleanemi). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Pasienten bør informeres om bivirkninger, betydningen av å overholde anbefalte doser og hyppighet, faren ved å kombinere med NO-donorer og preparatets pris.

Se også Alprostadil

Prostasyklin virker via IP-prostanoidreseptoren. Prostasyklin, prostasyklinanaloger og andre IP-reseptoragonister stimulerer IP-prostanoidreseptoren i en rekke celler og vev. Derved øker intracellulært syklisk AMP som ved sin mediatorfunksjon dilaterer arterioler og venoler, hemmer proliferasjon av glatte muskelceller, hemmer aktivering, adhesjon og aggregasjon av trombocytter, reduserer frisetting av frie radikaler, cytokiner, proteolytiske enzymer og vasokonstringerende stoffer, stimulerer fibrinolytisk aktivitet, beskytter endotelcellenes funksjon (bl.a. nedsettes endotelpermeabiliteten) og relakserer uterus. Midlene kan ha en cytoprotektiv effekt og kan bedre mikrosirkulasjonen i iskemisk vev. Mange av effektene skyldes reduksjon av konsentrasjonen og/eller effekter av intracellulært kalsium. Epoprostenol er den eneste behandlingen som er vist å redusere mortalitet ved primær pulmonal arteriell hypertensjon.

Se for øvrig «2414- Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon» (Sykehusinnkjøp).

Bivirkningene er meget hyppige (i lette grader opp til 80 %). De fleste er doseavhengige og avtar eller forsvinner ved dosereduksjon eller kortvarig seponering. De vanligste er hypotensjon, svimmelhet, hodepine, flushing, kjevesmerter, kvalme, brekninger og abdominalsmerter. Bradykardi er også observert. Takyarytmier har vært beskrevet ved for rask doseøkning. Angina pectoris-anfall forekommer pga. dilatasjon av små koronararterier som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling»). Tretthet, svetting, angst og rastløshet kan opptre. Prostasykliner er sterkt lokalirriterende og kan gi flebitt ved infusjon i perifer vene med lav blodstrøm og vevsnekrose ved ekstravasal infusjon. Ved inhalasjon av iloprost er vanlige bivirkninger synkope, økt hoste, hodepine.

I motsetning til andre prostaglandiner har prostasykliner en relakserende effekt på uterus. For sterk intensitet i den vasodilaterende effekten kan være uheldig for fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler. Iloprost til inhalasjon skal ikke brukes under graviditet eller ved amming. Se forøvrig de enkelte virkestoffene.

Blødningstendens og defekter i hemostasemekanismen. Venstresidig hjertesvikt. Lungeødem ved dosetitrering. Alvorlig koronarsykdom. Arytmier.

Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Noordegraaf AV, Delcroix M, Rosenkranz S. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J.2022;43(38): 3618-3731.

Sykehusinnkjøp. Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. anbefaling-pulmonal-arteriell-hypertensjon.pdf (sykehusinnkjop.no) (02.04.2024)

Epoprostenol er det samme som prostasyklin (PGI₂). Epoprostenol har ikke markedsføringstillatelse i Norge og må skrives ut på godkjenningsfritak. Spesialistoppgave.

Metaboliseres ved hydrolyse i plasma og ved enzymatisk nedbryting. Inaktive eller svakt aktive metabolitter. Estimert halveringstid er ca. 3 minutter.

Primær pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonklasse III og IV. Sekundær PAH ved systemisk sklerose WHO funksjonsklasse III og IV.

Ved behandling av PAH anbefales det om nødvendig å kombinere prostasyklin med ET-reseptorantagonist og/eller fosfodiesterase 5-hemmer.

1. Dosetitrering: Intravenøs infusjon i perifer eller sentral vene. Startdose for langtidsinfusjon testes ut ved dosetitrering. Det anbefales 2 ng/kg kroppsvekt/minutt. Dersom dette ikke tolereres, justeres infusjonshastigheten ned. Ellers økes dosen med 1-2 ng/kg kroppsvekt/minutt hvert 15. minutt eller mer inntil ønsket hemodynamisk effekt eller til bivirkninger begrenser ytterligere økning. Gjennomsnittlig tolerert maksimaldose ved dosetitrering er ca. 9 ng/kg kroppsvekt/minutt. Hemodynamiske effekter er normalisert i løpet av 10–30 minutter og effekt på blodplater 2 timer etter endt infusjon.
2. Kontinuerlig langtidsinfusjon: Intravenøs infusjon i sentralt venekateter med infusjonspumpe startes med 4 ng/kg kroppsvekt/minutt mindre enn den maksimalt tolererte dose ved dosetitreringen (se ovenfor). Dersom denne er mindre enn 5 ng/kg kroppsvekt/minutt, startes langtidsinfusjonen med halv dose.
3. Dosejustering: Dosen justeres etter klinisk effekt eller bivirkninger. Behov for doseøkning er vanlig. Dosen økes da med 1–2 ng/kg kroppsvekt/minutt med minst 15 minutters intervall. Ved uakseptable bivirkninger reduseres dosen gradvis med 2 ng/kg kroppsvekt/minutt med minst 15 minutters intervall til tolerabelt nivå.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

Bivirkningene er meget hyppige (i lette grader opp til 80 %). De fleste er doseavhengige og avtar eller forsvinner ved dosereduksjon eller kortvarig seponering. De vanligste er hypotensjon, svimmelhet, hodepine, flushing, kjevesmerter, kvalme, brekninger og abdominalsmerter. Bradykardi er også observert. Takyarytmier har vært beskrevet ved for rask doseøkning. Angina pectoris-anfall forekommer pga. dilatasjon av små koronararterier som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling»). Tretthet, svetting, angst og rastløshet kan opptre. Prostasykliner er sterkt lokalirriterende og kan gi flebitt ved infusjon i perifer vene med lav blodstrøm og vevsnekrose ved ekstravasal infusjon. Ved inhalasjon av iloprost er vanlige bivirkninger synkope, økt hoste, hodepine.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

Blødningstendens og defekter i hemostasemekanismen. Venstresidig hjertesvikt. Lungeødem ved dosetitrering. Alvorlig koronarsykdom. Arytmier.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

I motsetning til andre prostaglandiner har prostasykliner en relakserende effekt på uterus. For sterk intensitet i den vasodilaterende effekten kan være uheldig for fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler. Iloprost til inhalasjon skal ikke brukes under graviditet eller ved amming. Se forøvrig de enkelte virkestoffene.

Behandlingen skal initieres på sykehus med spesiell kompetanse i behandling av primær PAH. Dosetitrering og doseøkning må foregå under nøye hemodynamisk kontroll og med tilgang på intensivbehandling. Pasienten bør overvåkes både liggende og stående. Rask seponering eller hurtige og større dosereduksjoner bør unngås. Dosereduksjon må kun skje etter avtale med legen. Hos pasienter > 65 år må doseringen velges spesielt omhyggelig. Det må tas hensyn til nedsatt lever-, nyre- og hjertefunksjon og til medikasjon som påvirker hemodynamikk og hemostase.

Iloprost er en syntetisk prostasyklinanalog. Effekt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon på fysisk yteevne, symptomer og lungekarmotstand .

Se for øvrig «2414- Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon» (Sykehusinnkjøp).

Maksimal plasmakonsentrasjon: Ved inhalasjon etter 30 minutter. Ved intravenøs infusjon etter 15 minutter. Elimineres ved metabolisme, hovedsakelig ved oksidasjon. P450-systemet er lite involvert. Inaktiv hovedmetabolitt. Halveringstiden er 20–30 minutter.

Alvorlig, perifer oblitererende arteriesykdom hvor karkirurgi eller perkutan transluminal angioplastikk ikke kan gjennomføres. Ekstremitetsangiografi bør være gjort og intervensjonsmulighetene vurdert før behandling med iloprost igangsettes. Behandlingen er dyr, langvarig, ressurskrevende og komplisert. Den bør derfor overlates til avdelinger med spesiell erfaring og høy kompetanse når det gjelder karkirurgi og intervensjonsradiologi. Primær pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i funksjonsklasse III etter utprøving i spesialavdeling (eneste indikasjon for preparat til inhalasjon).

Ved behandling av PAH anbefales det om nødvendig å kombinere prostasyklin/prostasyklinderivat med ET-reseptorantagonist og/eller fosfodiesterase 5-hemmer.

1. Intravenøs infusjon: Start infusjonen med laveste dose (0,5 ng/kg kroppsvekt/minutt) og øk gradvis. Den individuelle følsomheten varierer sterkt. Både pga. midlets lokalirriterende virkning og fordi det skal gis over lang tid, bør det gis i kateter innlagt i stor, sentral vene. 0,5–2 ng/kg kroppsvekt/minutt som intravenøs infusjon over 6 timer i inntil 3 uker. (Ferdig infusjonsløsning på 200 ng/ml lages ved å fortynne 0,5 ml (0,1 mg/ml) i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml.)
2. Inhalasjon: 2,5–5 μg i nebulisator 6–9 ganger daglig. Lav startdose med gradvis opptrapping etter behov og toleranse.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Normaldose (0,1 mg i 500 ml) infundert over få minutter istedenfor 6 timer ga koma og uttalt hypotensjon.

Klinikk: Hypotensjon (vasodilatasjon), hodepine, flushing, kvalme, oppkast og diaré. Ev. hypertensjon, bradykardi, takykardi eller smerter i bein eller rygg. Ved peroralt inntak lokalirritasjon.

Behandling: Avbryt behandlingen. Symptomatisk behandling.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

Bivirkningene er meget hyppige (i lette grader opp til 80 %). De fleste er doseavhengige og avtar eller forsvinner ved dosereduksjon eller kortvarig seponering. De vanligste er hypotensjon, svimmelhet, hodepine, flushing, kjevesmerter, kvalme, brekninger og abdominalsmerter. Bradykardi er også observert. Takyarytmier har vært beskrevet ved for rask doseøkning. Angina pectoris-anfall forekommer pga. dilatasjon av små koronararterier som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling»). Tretthet, svetting, angst og rastløshet kan opptre. Prostasykliner er sterkt lokalirriterende og kan gi flebitt ved infusjon i perifer vene med lav blodstrøm og vevsnekrose ved ekstravasal infusjon. Ved inhalasjon av iloprost er vanlige bivirkninger synkope, økt hoste, hodepine.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

Blødningstendens og defekter i hemostasemekanismen. Venstresidig hjertesvikt. Lungeødem ved dosetitrering. Alvorlig koronarsykdom. Arytmier.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

I motsetning til andre prostaglandiner har prostasykliner en relakserende effekt på uterus. For sterk intensitet i den vasodilaterende effekten kan være uheldig for fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler. Iloprost til inhalasjon skal ikke brukes under graviditet eller ved amming. Se forøvrig de enkelte virkestoffene.

Forsiktighet (reduserte doser) ved lavt blodtrykk. Metabolisme og eliminasjon forsinkes sterkt hos pasienter med sterkt redusert lever‑ og nyrefunksjon. Hvis midlet skal gis til slike pasienter, må dosen reduseres til det halve eller mindre. Bruk ved primær pulmonal hypertensjon krever spesialkompetanse.

Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Noordegraaf AV, Delcroix M, Rosenkranz S. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J.2022;43(38): 3618-3731.

Sykehusinnkjøp. Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. anbefaling-pulmonal-arteriell-hypertensjon.pdf (sykehusinnkjop.no) (02.04.2024)

Selektiv IP-reseptoragonist til peroral bruk. Skiller seg fra prostasyklin og dets analoger. Hovedeffekt via aktiv metabolitt. Seleksipag og den aktive metabolitten er IP-reseptoragonister med høy affinitet og selektivitet for IP-reseptoren i forhold til andre prostanoid-reseptorer. Seleksipag har direkte vasodilaterende effekt i pulmonale og systemiske arterier, hemmer blodplateaggregasjon og har også antiproliferative og antifibrotiske effekter. Seleksipag alene eller i kombinasjon med endotelinreseptor-antagonist eller PDE5-hemmer viste signifikant effekt på kompositt endepunkt som bestod av mortalitet og komplikasjon til pulmonal arteriell hypertensjon (PAH). Det var ingen forskjell i dødelighet.

Se for øvrig «2414- Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon» (Sykehusinnkjøp).

Hydrolyseres av karboksylesteraser til aktiv metabolitt (ACT-333679), som er 35–40 ganger mer potent enn seleksipag. Biotilgjengeligheten av seleksipag etter peroral dosering er ca. 50 %, hovedsakelig pga. førstepassasjeomdanning til aktiv metabolitt. Maksimal plasmakonsentrasjon etter peroral administrering oppnås etter 1–2 timer for seleksipag og 2–4 timer for aktiv metabolitt. Seleksipag elimineres hovedsakelig via omdanning til den aktive metabolitten. Denne har lengre halveringstid (7–14 timer) enn seleksipag (ca. 1 time) og elimineres hovedsakelig via glukuronidering (UGT-isoenzymer) og oksidering ved CYP2C8 og i noen grad CYP3A4.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) hos voksne pasienter i WHO funksjonsklasse II–III, som kombinasjonsbehandling ved utilstrekkelig effekt av endotelinreseptor-antagonist og/eller fosfodiesterase 5-hemmer (PDE5-hemmer), eller som monoterapi om disse behandlingene ikke er egnet.

Tabletter som doseres to ganger daglig. Titreres individuelt fra startdose 200 μg x 2 med ukentlig økning med 200 μg x 2 inntil maksimalt tolererte dose, maksimalt 1600 μg x 2. Ved start og opptitrering skal første nye dose tas om kvelden. Ev. seponering bør gjøres gradvis.

Ved moderat leversvikt: Startdose 200 μg x 1 og opptrapping hver uke med 200 μg x 1 til maks 1600 μg x 1.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Voksne: 3,2 mg har gitt lette symptomer. Estimert toksisk dose er ca. 70 mikrogram/kg (voksne og barn).

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Vanligst rapportert er hodepine, diaré, kvalme og oppkast, kjevesmerte, myalgi, smerte i ekstremiteter, artralgi og rødme. Hyppigst under opptitreringsfasen og som regel av lett til moderat intensitet. Vanlig er også anemi, stoffskifteforstyrrelser, redusert matlyst, vekttap, hypotensjon, nesetetthet, utslett, urtikaria og erytem.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

Bivirkningene er meget hyppige (i lette grader opp til 80 %). De fleste er doseavhengige og avtar eller forsvinner ved dosereduksjon eller kortvarig seponering. De vanligste er hypotensjon, svimmelhet, hodepine, flushing, kjevesmerter, kvalme, brekninger og abdominalsmerter. Bradykardi er også observert. Takyarytmier har vært beskrevet ved for rask doseøkning. Angina pectoris-anfall forekommer pga. dilatasjon av små koronararterier som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling»). Tretthet, svetting, angst og rastløshet kan opptre. Prostasykliner er sterkt lokalirriterende og kan gi flebitt ved infusjon i perifer vene med lav blodstrøm og vevsnekrose ved ekstravasal infusjon. Ved inhalasjon av iloprost er vanlige bivirkninger synkope, økt hoste, hodepine.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.

Amming: Opplysninger mangler.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

I motsetning til andre prostaglandiner har prostasykliner en relakserende effekt på uterus. For sterk intensitet i den vasodilaterende effekten kan være uheldig for fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler. Iloprost til inhalasjon skal ikke brukes under graviditet eller ved amming. Se forøvrig de enkelte virkestoffene.

Tross vasodilaterende effekt var hypotensjon i hovedstudien ikke signifikant økt i forhold til placebogruppen. Mulig fare for lungeødem ved veno-okklusiv lungesykdom. Overhyppighet av hypertyreose (obs symptomer). Begrenset erfaring hos pasienter over 75 år, forsiktighet anbefales. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. manglende erfaring. Halvert dose ved moderat nedsatt leverfunksjon. Forsiktighet under dosetitrering ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), ikke undersøkt hos pasienter i dialyse eller ved eGFR < 15 ml/min/1,73 m². Forsiktighet ved samtidig bruk av moderate CYP2C8-hemmere.

Alvorlig koronar hjertesykdom eller ustabil angina, hjerteinfarkt siste 6 mnd. Dekompensert hjertesvikt, såfremt den ikke er under nøye medisinsk overvåking. Alvorlige arytmier. Cerebrovaskulære hendelser (TIA, slag) siste 3 mnd. Klaffefeil av klinisk betydning, som ikke er relatert til pulmonal hypertensjon. Samtidig bruk av potente CYP2C8-hemmere.

Sitbon O, Channick R, Chin KM, Frey A, Gaine S, Galiè N, Ghofrani H-A, Hoeper MM, Lang IM, Preiss R, Rubin LJ, Di Scala L, Tapson V, Adzerikho I, Liu J, Moiseeva O, Zeng X, Simonneau G, McLaughlin VV. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26): 2522-2533.

Sykehusinnkjøp. Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. anbefaling-pulmonal-arteriell-hypertensjon.pdf (sykehusinnkjop.no) (02.04.2024)

Prostasyklinanalog. Treprostinil er en epoprostenol (prostasyklin)-analog med kjemiske egenskaper som gjør det stabilt ved romtemperatur. Har direkte vasodilaterende effekt på pulmonal og systemisk arteriell sirkulasjon og hemmer blodplateaggregasjon. Gis som kontinuerlig s.c. eller i.v. infusjon. Treprostinil til inhalasjon eller i oral formulering er ikke godkjent i Europa. Kliniske studier har vist effekt på symptomer og fysisk yteevne hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon i WHO funksjonsklasse III.

Se for øvrig «2414- Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon» (Sykehusinnkjøp).

Halveringstid varierer etter behandlingslengde og angis til 2,9 timer etter > 3 ukers infusjon. Nærmere 80 % utskilles i urinen, knapt 4 % uforandret.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon hos pasienter i WHO funksjonsklasse III.

Gis som kontinuerlig s.c. eller i.v. infusjon. Anbefalt startdose er 1,25 ng/kg/min, reduseres til 0,625 ng/kg/min dersom dosen tolereres dårlig. Infusjonshastigheten økes under overvåking med 1,25 ng/kg/min per uke de første 4 ukene, deretter med 2,5 ng/kg/min per uke. Dosen justeres individuelt under overvåking for å oppnå effektiv vedlikeholdsdose som tolereres. Som regel behov for senere dosejustering. Gjennomsnittsdose er 26 ng/kg/min etter 1 år, 36 ng/kg/min etter 2 år og 42 ng/kg/min etter 4 år.

I.v. infusjon: Gis via sentralvenøst kateter tilkoblet bærbar infusjonspumpe.

S.c. infusjon (ufortynnet) er den foretrukne administreringsmåten pga. risikoen forbundet med kontinuerlig i.v. infusjon via kronisk innsatte sentralvenøse katetre, inkl. alvorlige blodbaneinfeksjoner. Kontinuerlig i.v. infusjon skal derfor forbeholdes pasienter som er stabilisert med s.c. infusjon og som blir intolerante for den s.c. administreringen, og der disse risikoene anses som akseptable. En sprøyte med ufortynnet legemiddel kan brukes i inntil 72 timer ved 37° C til s.c. infusjon, maks 24 timer til i.v. infusjon (for å hindre infeksjon).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Injeksjon av 150 000 ng/kg til 10-åring ga lette symptomer.

Klinikk og behandling: Som for Blodplatehemmere, se nedenfor. Hudrødme og hodepine er i tillegg beskrevet.

Felles for Blodplatehemmere:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Blødninger er hovedrisikoen. Andre symptomer er kvalme, brekninger, diaré, forvirring, agitasjon, CNS-depresjon, hypotensjon, takykardi, blodforandringer, metabolsk acidose og ev. leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Pga. blødningstendens vil kull alene oftest være mest hensiktsmessig. Symptomatisk behandling.

Bivirkninger er i stor grad doseavhengige. Svært vanlige: Diaré, kvalme, kjevesmerter, hodepine, flushing, utslett, reaksjoner på infusjonsstedet. Vanlige: Hypotensjon, trombocytopeni, kløe, svimmelhet, ødem, blødninger, muskel- og leddsmerter.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

Bivirkningene er meget hyppige (i lette grader opp til 80 %). De fleste er doseavhengige og avtar eller forsvinner ved dosereduksjon eller kortvarig seponering. De vanligste er hypotensjon, svimmelhet, hodepine, flushing, kjevesmerter, kvalme, brekninger og abdominalsmerter. Bradykardi er også observert. Takyarytmier har vært beskrevet ved for rask doseøkning. Angina pectoris-anfall forekommer pga. dilatasjon av små koronararterier som leder blod vekk fra iskemiske områder («koronar stjeling»). Tretthet, svetting, angst og rastløshet kan opptre. Prostasykliner er sterkt lokalirriterende og kan gi flebitt ved infusjon i perifer vene med lav blodstrøm og vevsnekrose ved ekstravasal infusjon. Ved inhalasjon av iloprost er vanlige bivirkninger synkope, økt hoste, hodepine.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Se prostasykliner (Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister ).

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Kan teoretisk påvirke melkeutskillelsen.

Felles for Prostasykliner og andre IP-prostanoidreseptoragonister:

I motsetning til andre prostaglandiner har prostasykliner en relakserende effekt på uterus. For sterk intensitet i den vasodilaterende effekten kan være uheldig for fosteret. Opplysninger vedrørende amming mangler. Iloprost til inhalasjon skal ikke brukes under graviditet eller ved amming. Se forøvrig de enkelte virkestoffene.

Forsiktighet hos pasienter med risiko for hypotensjon. Forsiktighet ved økt blødningstendens og/eller trombocytopeni. Forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon pga. redusert eliminasjon med risiko for økt systemisk eksponering. Forsiktighet også ved redusert nyrefunksjon pga. mulighet for økt systemisk eksponering. Dette må vurderes individuelt siden behandlingsanbefalinger for pasienter med nedsatt nyrefunksjon ikke er etablert.

Dekompensert venstresidig hjertesvikt. Pulmonal hypertensjon relatert til veno-okklusiv sykdom. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Aktivt gastrointestinalt sår. Intrakraniell blødning, skade eller annen blødningslidelse. Alvorlig trombocytopeni. Alvorlig koronar hjertesykdom eller ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt siste 6 mnd., alvorlig rytmefortyrrelse, cerebrovaskulære hendelser (TIA, slag) siste 3 mnd. Anbefales ikke ved systolisk arterielt trykk < 85 mmHg.

Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Noordegraaf AV, Delcroix M, Rosenkranz S. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J.2022;43(38): 3618-3731.

Sykehusinnkjøp. Legemidler til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. anbefaling-pulmonal-arteriell-hypertensjon.pdf (sykehusinnkjop.no) (02.04.2024)

Pentoksyfyllin er et xantin (teobromin) derivat som er praktisk talt uten sentralnervøse virkninger. Som andre xantinderivater (inkl. koffein) er den en ikke-selektiv fosfodiesterasehemmer og en adenosinreseptorantagonist. Det hemmer også 5′-nukleotidase og med det produksjonen av adenosin fra AMP og inosin fra IMP. In vivo har det en meget beskjeden vasodilaterende effekt og virker først og fremst inn på lokale hemoreologiske forhold. Gir økt erytrocyttfleksibilitet, redusert fullblodviskositet gjennom en reduksjon av fibrinogen og hemning av trombocyttaggregasjon og en viss økning av den fibrinolytiske aktivitet. Dette kan bedre oksygentilførsel og vevsernæring lokalt selv om total og lokal blodstrøm ikke øker.

Pentoksyfyllin synes også å hemme flere inflammatoriske mekanismer og har cytokinmodulerende effekt, trolig via reduksjon av adenosin A_2A-reseptoreffekter. Den kliniske verdi ved claudicatio intermittens er omdiskutert, da effekten vanligvis er meget moderat. Den inntrer gradvis i løpet av 2–4 uker.

Biotilgjengeligheten er ca. 20 % ved peroral tilførsel. Uttalt førstepassasjemetabolisme i leveren. En aktiv og flere inaktive metabolitter som hovedsakelig utskilles via nyrene. Halveringstiden for aktive substanser totalt er 0,5–1,5 time.

Claudicatio intermittens.

400 mg × 2–3. Tablettene skal svelges hele, til et måltid eller like etter. Dosereduksjon ved bivirkninger. Hvis bedring ikke har vist seg etter åtte ukers behandling, kan effekt ikke ventes og preparatet bør seponeres.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 400 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: Doser over 80 mg/kg kan gi lette til moderate symptomer. 513 mg/kg ga moderat forgiftning.

Klinikk: Kvalme, magesmerter, hypotensjon, takykardi, ansiktsrødme, agitasjon, hyperrefleksi, kramper, somnolens og hypertermi. Ev. bradykardi, hypokalemi, respiratorisk alkalose og hyperglykemi.

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Blodtrykksfall, takykardi, ev. andre arytmier, hodepine, svimmelhet, flushing, kvalme, brekninger og abdominalsmerter.

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.

Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Forsiktighet (blodtrykkskontroll) tilrådes hos pasienter med labilt eller lavt blodtrykk. Likeledes kontroll av pasienter med hjertearytmier pga. risiko for forverring. Forsiktighet må utvises (halvér dosen!) hos pasienter med alvorlig nedsatt lever‑ eller nyrefunksjon.

Akutt hjerteinfarkt. Pågående blødninger. Må ikke gis til pasienter som er allergiske overfor teofyllin eller andre xantiner.