Celekoksib

Hemmer COX-2 uten å hemme COX-1 i vanlige doser (koksib). Forhøyete COX-2-nivåer finnes i premaligne lesjoner som adenomatøse kolorektale polypper, og celekoksib hemmer dannelse av tumor. Virkningen kan relateres til induksjon av apoptose og hemning av angiogenese. En placebokontrollert studie har vist doserelatert økt forekomst av trombotiske kardiovaskulære hendelser.

Absorpsjonen er god ved peroral tilførsel. Data for biotilgjengelighet savnes. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9. Inaktive metabolitter. Utskilles via nyrene og via gallen i feces, metabolisert. Halveringstiden er ca. 11 timer. Celekoksib er hemmer av CYP2D6.

Symptomlindring ved behandling av artrose eller revmatoid artritt. Tilleggsbehandling til kirurgi og rutinemessig endoskopisk overvåkning ved familiær adenomatøs polypose (FAP) (sistnevnte behandling er en spesialistoppgave).

Vanlig dose ved

• Artrose: 0,1 g × 2 eller 0,2 g en gang daglig
• Revmatoid artritt: 0,2 g × 2 eller 0,4 g en gang daglig
• Familiær adenomatøs polypose: 0,4 g × 2

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 400 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 1,2 g og 3 g ga ingen symptomer.

Klinikk og behandling: Se Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) nedenfor.

Felles for Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID):

Toksisitet for gruppen: For toksiske doser, se de enkelte virkestoffene. Ikke alltid godt samsvar mellom mengde inntatt og alvorlighetsgrad.

Klinikk for gruppen: Symptomer er som regel etablert innen 4 timer med mindre det er inntatt et depot- eller enteropreparat.

• Ved lett forgiftning: Magesmerter, kvalme, brekninger, diaré, lett CNS-påvirkning med tretthet, svimmelhet, hodepine, tåkesyn og øresus. Hypotensjon (vær oppmerksom på ev. GI-blødning) og takykardi. Ev. uro og hallusinasjoner.
• Ved alvorlig forgiftning: Kraftige GI-symptomer ev. med perforasjon, metabolsk acidose, koma, kramper, elektrolyttforstyrrelser og kardiogent sjokk. Ev. nyrepåvirkning i løpet av et par døgn.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Antacida og protonpumpehemmer ved behov.
Vurder typing og forlik ved risko for transfusjoner ved ev. GI-blødninger.
Sørg for god diurese. Følg ev. nyrefunksjonen.

Felles for Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID):

• Gastrointestinale bivirkninger, fra dyspeptiske symptomer til livstruende blødninger og perforasjoner. Symptomene kan skrive seg fra øsofagus, ventrikkel, duodenum, tynntarm og kolon/rektum, men ventrikkel‑ og duodenalforandringene er hyppigst og klinisk mest viktige. Det er ikke sammenheng mellom grad av slimhinneforandringer og symptomatisk besvær. Høy alder, tidligere ulcussykdom, samtidig bruk av glukokortikoider øker risikoen for gastrointestinale komplikasjoner (alvorlig magesår, gastrointestinal blødning, perforasjon). Det er sammenheng mellom dose av NSAID og utvikling av ulcussykdom, og man bør alltid tilstrebe å bruke den lavest mulige effektive dosen i kortest mulig tid. Intermitterende behandling bør etterstrebes.
  Selektive NSAID som ikke hemmer COX-1 (koksiber), bør foretrekkes hos pasienter med risiko for gastrointestinale bivirkninger. Koksiber kan også gi magesmerter og dyspepsi, men med mindre forekomst enn tradisjonelle NSAID.
  Alternativt kan ulcusprofylakse overveies hos risikopasienter i form av protonpumpehemmer eller misoprostol, ev. kombinasjonen diklofenak–misoprostol. H2‑antagonister kan ha en beskyttende effekt mot ulcus duodeni. Ved dyspeptisk besvær kan symptomatisk behandling med ulcusmidler forsøkes sammen med NSAID (H2‑antagonister, protonpumpehemmere, antacida, sukralfat).
• Nyre og kretsløp: Hos pasienter med nyresvikt eller alvorlig hjertesvikt kan NSAID (både selektive og ikke-selektive) føre til ytterligere reduksjon i nyrefunksjonen med nedsatt nyregjennomblødning og natriumretensjon. Forverring eller fremprovosering av hypertensjon er blitt rapportert, likeledes hjertesvikt.
• Hjerte/tromboser: Forsiktighet bør utvises hos pasienter med koronarsykdom.
• Andre: Bronkokonstriksjon kan utløses eller forverres hos spesielt utsatte pasienter som allergikere og astmatikere, samt personer med kjent overømfintlighet for acetylsalisylsyre (kryssreaktivitet innen hele gruppen prostaglandinsyntesehemmere). Noen studier indikerer at dette problemet kan være mindre med koksiber. Cerebrale bivirkninger (hodepine, svimmelhet, depresjon, hallusinasjoner, øresus) er hyppigst hos eldre, til en viss grad doseavhengige, og sees hyppigst med indometacin. Generell blødningstendens pga. den hemmende effekt på blodplateaggregering (gjelder ikke koksiber).
• Sjeldne: Utslett og allergisk reaksjon, forhøyede leverenzymnivåer (sannsynligvis hyppigere med diklofenak enn andre NSAID), histologiske leverforandringer, hematologiske bivirkninger (aplastisk anemi, agranulocytose, levkopeni, trombocytopeni). NSAID er blant de viktigste legemiddelårsaker til anafylaktisk sjokk, Stevens–Johnsons syndrom og Lyells syndrom. Celekoksib og parekoksib er sannsynligvis assosiert med økt forekomst av utslett hos sulfaallergikere.

Felles for Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID):

Må ikke brukes ved kjent overømfintlighet. Celekoksib og parekoksib er kontraindisert ved kjent sulfaallergi. Salisylindusert astma (risiko for akutt bronkokonstriksjon (astma)). Hvis en pasient har reagert med akutt bronkokonstriksjon på ett av disse midlene, er det stor risiko for en tilsvarende reaksjon på de andre. Ev. terapiforsøk med lavdose av koksib eller et ikke-selektivt NSAID med kort plasmahalveringstid (ketoprofen, ibuprofen, diklofenak). Aktivt ulcus pepticum, pågående gastrointestinal blødning. Selektive COX-2-hemmere er kontraindisert hos pasienter med aterosklerotisk hjertesykdom eller tidligere hjerneslag.

Diklofenak er kontraindisert hos pasienter med kjent hjerte- og karsykdom som hjertesvikt (NYHA-klasse II-IV), iskemisk hjertesykdom, perifer arteriell sykdom eller cerebrovaskulær sykdom.

DMPs anbefaling for bruk av selektive COX-2-hemmere, se avsnittet om Egenskaper i Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID).

Graviditet: Se gruppeomtalen for NSAIDs nedenfor. Klinisk erfaring mangler. Legemidlet er kontraindisert ved graviditet fordi dyreforsøk har vist fosterskadelig effekt. Amming: Overgang til morsmelk er minimal.

Felles for Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID):

Graviditet: Acetylsalisylsyre er i noen studier rapportert å øke risikoen for misdannelser. I dyreforsøk er flere NSAID teratogene. Selv om det er motstridende data, gir selve virkningsmekanismen for alle disse stoffene grunn til en viss tilbakeholdenhet. NSAID kan også gi føtal nyreskade med oligohydramniosis. De siste måneder av svangerskapet bør en dessuten være forsiktig pga. risiko for blødning og lukking av ductus arteriosus in utero med pulmonal hypertensjon som følge. NSAID virker rihemmende. Koksiber skal ikke brukes av gravide. Se også forsiktighetsregler nedenfor. Amming: Ingen av de vanligste NSAID synes å overføres i mengder som gir farmakologiske effekter hos det brysternærte barnet ved bruk av enkeltdoser eller middelshøye doser som vedlikeholdsbehandling. Ved valget mellom flere NSAID er kort plasmahalveringstid og lav toksisitet av størst betydning. Diklofenak og ibuprofen er førstevalg. Opplysninger om overgang til morsmelk av COX-2-hemmerne og klinisk erfaring ved bruk hos ammende er begrenset. Se også under forsiktighetsregler.

NSAIDs bør ikke brukes ved subfertilitet, på grunn av negativ påvirkning på ovulasjon.

Felles for Ikke‑steroide antiinflammatoriske midler (NSAID):

Vanligste bivirkninger (gastrointestinale, cerebrale, allergi/bronkial obstruksjon, væskeretensjon (ved nyre‑ og/eller hjertesvikt og alvorlig leversykdom)). Tablettene bør tas med rikelig drikke og helst utenom måltid dersom man ønsker rask effekt. Ved å ta tablettene til mat, kan muligens risikoen for bivirkninger fra magen reduseres. For enterotabletter spiller dette imidlertid ingen rolle. Ved høy risiko for gastrointestinale bivirkninger bør det vurderes tillegg av protonpumpehemmer. Symptomlindring med NSAID bør skje med kortest mulig varighet og lavest effektive dose.

De forskjellige NSAID doseres individuelt. Siden legemidlene har en symptomdempende effekt, kan pasientene i mange tilfeller prøve seg frem innenfor visse doseringsrammer, dvs. med intermitterende behandling styrt etter egne subjektive plager (f.eks. døgndoser naproksen 0,5-1 g, ketoprofen 0,1-0,3 g, piroksikam 10-20 mg, ibuprofen 1,2-2,4 g osv.). Dette betyr at pasientene etter avtale med lege kan gå ned i dose på egen hånd når de får mindre smerter og stivhet, og øke dosen når de får symptomene tilbake. NSAID må ikke kombineres med hverandre eller andre midler som påvirker hemostasen, f.eks. warfarin og andre trombotika, uten etter klar avtale med lege. NB! Reseptfrie pakninger. Det er viktig med veiledning også på disse.