I dette kapitlet gis det veiledning om bruk av legemidler under svangerskap, særlig med tanke på hva som kan være skadelig for fosteret og avveiningen mot hensynet til den gravides behov for behandling.

Gravide kvinner tåler stort sett legemidler like godt som andre. Legemidler som kan indusere rier, f.eks. ergotamin eller misoprostol, eller virke rihemmende, f.eks. adrenerge beta-2-reseptoragonister eller acetylsalisylsyre og andre prostaglandinsyntesehemmere (NSAID) utgjør en spesiell risiko hos gravide.

For enkelte legemidler kan farmakokinetikken endres under svangerskapet pga. fysiologiske graviditetsforandringer (økt væskevolum, økt nyregjennomblødning, nedsatt serum-albumin, endret metabolsk aktivitet i leveren med raskere eller langsommere legemiddelomsetning). Disse endringene opptrer allerede i første trimester, men er ofte mest uttalt i siste trimester. F.eks. vil totalkonsentrasjonen av fenytoin og karbamazepin i plasma falle i siste trimester, mens konsentrasjonen av ikke-proteinbundet, farmakologisk aktivt legemiddel faller langt mindre. Flere antibakterielle midler viser noe lavere serumnivå hos gravide enn hos ikke-gravide kvinner på samme dosering (f.eks. aminopenicilliner). Likevel er det sjelden grunn til å øke dosene av antibakterielle midler utover dem som brukes hos ikke-gravide. For legemidler som lamotrigin og litium er det ofte nødvendig å øke dosen hos gravide utover i svangerskapet. Gravide som bruker slike legemidler, må følges nøye opp med jevnlige serumkonsentrasjonsmålinger.

Transplacentær passasje

Ikke alle legemidler passerer placenta like lett, men i praksis må man regne med at de aller fleste kan nå fosteret. De fleste virkestoffer trenger gjennom placentamembranene ved passiv diffusjon ved å følge en gradient fra høy til lav konsentrasjon av fritt (ubundet) legemiddel. Legemidler som er lipidløselige, uioniserte og lavmolekylære, passerer raskest. Betydningen av disse faktorene må imidlertid ikke overvurderes, siden mange sterkt ioniserte stoffer og enkelte makromolekyler kan passere over placenta, spesielt ved langtidsbehandling. Da spiller passasjehastigheten mindre rolle, fordi det er rikelig tid til å få likevekt mellom morens og fosterets sirkulasjon. I den akutte situasjon ved fødsel og forløsning kommer derimot tidsfaktoren inn, slik at legemidler med hurtig passasje gir mer uttalte effekter på fosteret og det nyfødte barnet enn virkestoffer som passerer langsommere.

Teratogene (fosterskadelige) effekter

Små eller større strukturelle misdannelser forekommer hos ca. 4–5 % av alle barn. Hjertefeil er den vanligste misdannelsen, og forekommer hos ca. 1% av alle barn. Halvparten oppdages ved fødselen og resten vanligvis i løpet av det første leveåret. I tillegg kommer ulike funksjonelle forstyrrelser uten misdannelser og defekter i mental utvikling. Sannsynligvis er eksogene kjemiske stoffer, inkludert legemidler, ansvarlig for bare en liten del av fosterskadene (< 1 %). Fosterutviklingen er en uhyre fint regulert prosess som er avhengig av samspill mellom mange delprosesser. Disse kan skades ved ulike mekanismer. Noen teratogene stoffer kan virke cytotoksisk og derved føre til celledød eller subletal skade på arvematerialet. Men også legemidler som ikke er utpreget cytotoksiske eller mutagene, kan forårsake misdannelser ved å forstyrre cellevekst, spesifikk tidsbestemt genaktivering og samspillet mellom cellene under utviklingen av fosteret. Hormonelle faktorer påvirker normal fosterutvikling, og kan også gi teratogene effekter.

Betydningen av tidspunktet for eksponering

Skader på det befruktede egget eller embryonet inntil ca. 3 uker etter befruktning (ca. 5 uker etter begynnelse av siste menstruasjon) fører oftest til abort, mens senere skader enten kan gi abort eller teratogen effekt. Legemiddelbruk i tiden umiddelbart før befruktning kan gi misdannelser dersom de aktuelle virkestoffene elimineres så langsomt at virkningen strekker seg utover i første del av svangerskapet (f.eks. retinoidene). Organdannelsen (organogenesen) foregår stort sett fra 3. til 11. uke etter befruktningen (5. til 13. uke etter begynnelsen av siste menstruasjon). Utviklingen av sentralnervesystemet og hjertet starter tidlig i denne perioden. Den mest kritiske tiden for større skjelettmisdannelser er fra 4. til 6. uke (somitstadiet). Urogenitalsystemets utvikling skjer relativt sent (6. til 11. uke). Etter den organogenetiske periode kommer en modningsfase, som for sentralnervesystemet fortsetter gjennom hele graviditeten (og videre etter fødselen). Den praktiske konklusjon er at risikoen ved legemiddelbehandling av gravide er størst i de tre første månedene av fosterutviklingen, spesielt fra 3. til 11. uke (dvs. fra 5. til 13. uke etter begynnelsen av siste menstruasjon). Mindre misdannelser, vekstforstyrrelser og funksjonelle defekter kan imidlertid oppstå også senere i svangerskapet.

Problemene med å identifisere teratogene effekter

Det er ikke mulig å fastslå om et legemiddel gir fosterskade bare ved å kjenne dets kjemiske struktur, virkningsmekanisme eller passasje gjennom placenta. Dyreforsøk kan gi viktig informasjon, men betydelige artsforskjeller vanskeliggjør slutninger om mulig risiko hos mennesket. Fullgode in vitro-tester finnes ikke. Tilfredsstillende epidemiologiske data mangler ofte, fordi det er vanskelig å få kontrollerte materialer som er rene og store nok. I mange tilfeller har man bare kasuistiske rapporter å holde seg til. Systematisk registrering og oppfølging av svangerskap og barn kan bidra til å skaffe mer pålitelige data. Men en forutsetning for at årsaksforholdet skal kunne oppdages og dokumenteres, er som regel at det dreier seg om en karakteristisk type misdannelse som utløses med relativt stor hyppighet. Det er spesielt vanskelig å oppdage og få oversikt over hvilken risiko eksogene stoffer innebærer som potensielle årsaker til forstyrrelser i psykisk og kognitiv utvikling.

Fordi det ofte ikke finnes sikkert grunnlag for å avgjøre hvilke legemidler som kan være skadelige for fosteret og hvilke det er trygt å bruke, er det problematisk å utforme praktiske retningslinjer. Praktiske råd bør legge til grunn store sikkerhetsmarginer for å unngå fosterskade, men samtidig er det nødvendig å veie en ev. risiko mot kvinnens behov for behandling og ev. skader på fosteret som manglende behandling av mors grunnsykdom kan føre til.

Det er av praktisk betydning å forsøke å klassifisere legemidler etter hvor risikable eller trygge de antas å være hvis de brukes under svangerskap, og helst også angi med hvor stor sannsynlighet man kan trekke konklusjoner om det enkelte legemidlet. For praktiske formål har vi her valgt å skille mellom fire kategorier:

1. Legemidler som med stor sannsynlighet kan antas å ikke være teratogene eller ha andre uheldige virkninger under graviditet. Dette er legemidler som enten er vist å være uten fosterskadelig effekt hos mennesker i kontrollerte undersøkelser eller som har vært i utstrakt bruk i lengre tid uten at det har fremkommet mistanke om teratogenese eller andre skadevirkninger og som ikke er kommet under mistanke pga. dyreforsøk eller andre spesielle forhold.
   Eksempler er: penicilliner, cefalosporiner, paracetamol, lokalanestetika, kromoglikat, antacida, jernpreparater, folat. For nærmere vurdering, se kommentarer til de enkelte virkestoffene i etterfølgende Tabell 1Tabell: Graviditet og legemidler (alfabetisk)
2. Legemidler som det ut fra de tilgjengelige opplysninger ikke kan trekkes sikre konklusjoner om. Et flertall av legemidlene faller i denne gruppen. Grunnene til usikkerheten kan være flere. Enten er det aktuelle legemidlet brukt så lite at erfaringsgrunnlaget er utilstrekkelig og systematiske studier mangler. Eller, om undersøkelser er utført, har disse ikke gitt entydige resultater. Endelig kan spesielle forhold skape usikkerhet, f.eks. enkeltstående kasuistikker om fosterskade, påviste teratogene effekter i dyreforsøk eller andre egenskaper ved midlet som reiser mistanke (mutagenisitet in vitro, cytotoksisitet osv.) uten at systematiske studier eller klinisk erfaring har kunnet verifisere mistanken.
   Eksempler er: benzodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva, adrenerge beta-2-reseptoragonister, fenylpropanolamin, flyktige anestesimidler, klorokin. Nærmere vurdering og kommentarer er gitt under omtalen av de enkelte midlene i etterfølgende Tabell 1 Tabell: Graviditet og legemidler (alfabetisk)
3. Legemidler som med sikkerhet eller stor sannsynlighet er teratogene.
   Eksempler er: diverse cytostatika, androgener/anabole steroider, enkelte antiepileptika, retinoider, perorale antikoagulantia, aminoglykosider, tetrasykliner, ACE-hemmere. Disse midlene er som regel kontraindisert ved graviditet, men ikke alltid. For nærmere vurdering, se kommentarer til de enkelte virkestoffene i etterfølgende Tabell 1 Tabell: Graviditet og legemidler (alfabetisk)
4. Legemidler som kan skade det nyfødte barnet om det gis i siste del av svangerskapet eller under fødsel. De fleste legemidler med virkning på sentralnervesystemet kan fremkalle hypotoni («floppy infant syndrome»), respirasjonsdepresjon, nedsatt sugeevne eller gi lettere psykomotorisk påvirkning av det nyfødte barnet. Langtidseffekter av slike legemidler på barnets mentale utvikling er i liten grad undersøkt. Eksempler er: narkosemidler, opioidanalgetika, hypnotika, sedativa og antipsykotika.
   Også andre skadelige effekter kan oppstå ved medisinering sent i svangerskapet. Eksempler er: acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (blødningstendens, rihemmende effekt og ev. lukning av ductus arteriosus in utero), betareseptorantagonister (bradykardi m.m.), glukokortikoider (ev. binyrebarksuppresjon), antityreoide midler (ev. hypotyreose), tetrasykliner (skade av tannanlegg), kloramfenikol («grey baby syndrome»), perorale antikoagulantia (blødninger), ACE-hemmere (nyreskade og oligohydramniosis), sulfonamider (mulig risiko for hyperbilirubinemi og kjerneikterus). For nærmere vurdering, se kommentarer til de enkelte virkestoffene i etterfølgende Tabell 1 Tabell: Graviditet og legemidler (alfabetisk)

Pga. usikkerhet ved risikovurderingen anbefales generell tilbakeholdenhet med legemidler, spesielt i første trimester (gjelder selvsagt også reseptfrie preparater). Sykdom kan imidlertid medføre en fare både for mor og foster som klart overstiger en mulig risiko for fosterskadelig effekt av legemidlet. Overdreven forsiktighet må ikke føre til at gravide fratas nødvendig farmakologisk behandling ved alvorlige behandlingstrengende sykdommer.

Ønsket om å unngå skadelige virkninger av legemidler under svangerskap, bør også lede til en viss forsiktighet i bruk av legemidler hos unge kvinner generelt. Kvinnen er ofte noen uker inn i den mest sårbare fosterutviklingsperioden før hun vet at hun er gravid. Så langt mulig bør en sikre seg at svangerskap ikke foreligger før legemidler med en viss grad av risiko forskrives til unge kvinner.

Folsyretilskudd: Det er nå utvetydig vist at folsyretilskudd under svangerskapet beskytter mot misdannelser hos barnet. Forekomst av nevralrørsdefekter og leppe/ganespalte ser ut til å reduseres med ca. 50 %. Vanlig dosering er 0,4 mg daglig, ved økt risiko inntil 4 mg/dag. Andre vitaminer bidrar muligens også.

1. Nasjonale retningslinjer for gravide i Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) [IS-1876] Helsedirektoratet 2011

• www.relis.no - for helsepersonell for spørsmål om legemidler i svangerskapet og ammeperioden
• www.tryggmammamedisin.no – for allmennheten for spørsmål om legemidler i svangerskapet og ammeperioden