Atomoksetin

Sentraltvirkende sympatomimetikum. Ikke sentralstimulerende. Atomoksetin er en selektiv og potent hemmer av presynaptisk noradrenalins transportprotein. Effekt på atferd antas betinget i økt synaptisk noradrenalin i striatum og økt noradrenalin og dopamin i prefrontal cortex.

Atomoksetin ser ut til å ha omtrent samme effekt som sentralstimulerende midler på kjernesymptomene ved hyperkinetisk forstyrrelse/ADHD (hyperaktivitet, impulsivitet og oppmerksomhets- og konsentrasjonsproblemer). Prosentandelen som viser respons er imidlertid noe høyere for sentralstimulerende midler sammenliknet med atomoksetin, og responsen på sentralstimulerende legemidler kommer raskere. Ved liten eller manglende effekt av sentralstimulerende midler, eller ved plagsomme bivirkninger, er atomoksetin et viktig alternativ.

Antas å ikke ha misbrukspotensial og er dermed et viktig alternativ ved etablert stoffmisbruk eller risiko for misbruk, dersom bivirkningsprofilen er akseptabel. Ved ADHD og samtidig kroniske tics/Tourettes syndrom eller økning av tics ved behandling med sentralstimulerende legemiddel, bør atomoksetin vurderes fordi det ikke er påvist økning av tics ved denne behandlingen. Ved komorbide angsttilstander er atomoksetin også et godt alternativ.

Atomoksetin ser ut til å ha en mer stabil virkning gjennom døgnet, og effekten holder seg over lengre tid selv etter seponering. Hos pasienter hvor symptomene er til stede fra tidlig morgen, før virkningen av morgendosen setter inn, kan atomoksetin derfor være et mulig alternativ.

Biotilgjengeligheten er 60–95 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP2D6 (genetisk betinget: sterk/svak). Utskilles hovedsakelig via nyrene, 80 % som aktiv substans. Halveringstiden er 4–22 timer avhengig av pasientens CYP2D6-aktivitet.

Behandling av Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) hos barn, 6 år og eldre, hos ungdom og hos voksne som del av et omfattende behandlingsprogram. Hos voksne skal det bekreftes at symptomer på ADHD var tilstede i barndommen.

Effekt av behandlingen kan ses allerede etter en uke, men hos de fleste innsetter klinisk effekt først etter 3–4 ukers opptrapping og behandling. Hos noen tar det helt opp til 10 ukers behandling før optimal effekt. De fleste har da hatt en begynnende effekt etter 2–3 uker. Ved manglende effekt til tross for maksimal doseøkning, eller ved uønskede bivirkninger, bør det måles serumkonsentrasjon.

Pasienter med manglende aktivitet i CYP2D6-enzymet har høyere plasmakonsentrasjon av atomoksetin sammenlignet med de med normal aktivitet. Slik defekt forekommer hos 7 % av den europeiske populasjonen. Farmakogenetisk analyse av CYP2D6, sammen med serumkonsentrasjonsmålinger hos pasienter som bruker atomoksetin kan derfor være et nyttig supplement i klinisk oppfølging av noen pasienter. Farmakogentiske analyser anbefales ikke rutinemessig, men på indikasjon.

1. Barn og ungdom: Ved vekt inntil 70 kg startes opp med en dose svarende til 0,5 mg/kg/døgn første uke. Så økes dosen etter minst 7 dager gradvis til ca. 1,2 mg/kg/døgn avhengig av klinisk respons og toleranse. Vedlikeholdsdose er oftest ca 1,2 mg/kg/døgn, med noe individuell variasjon. For å unngå bivirkninger bør dosen trappes opp over noen uker. Det er ikke vist ytterligere effekt for doser > 1,2 mg/kg/døgn.
2. Barn og ungdom > 70 kg: Anbefalt startdose er ca. 40 mg/døgn. Startdosen opprettholdes i minst 7 dager før titrering til høyere dose i henhold til klinisk respons og toleranse. For å unngå bivirkninger bør dosen trappes opp over noen uker. Anbefalt vedlikeholdsdose er 80 mg/døgn. Det er ikke vist ytterligere effekt for doser > 80 mg. Maksimalt anbefalt døgndose er 100 mg. Tas som engangsdose om morgenen, men dosen kan deles på to ganger daglig. Tas med eller uten mat.
3. Voksne: Hos individer som veier 70 kg eller mer, anbefales det å starte med 40 mg daglig i minst en uke, deretter gradvis økning til 80 mg daglig i løpet av 2–3 uker. Tas som engangsdose om morgenen, men dosen kan deles på to ganger daglig. Tas med eller uten mat.

Atomoksetin har mange av de samme bivirkningene som de sentralstimulerende legemidlene.

Hos barn og unge: Vanligst er nedsatt appetitt, magesmerter, kvalme, munntørrhet, hodepine og trøtthet. Det er også rapportert økt irritabilitet, aggresjon, stemningssvingninger, innsovningsvansker og hypomani. Abdominalsmerter og redusert matlyst er vanligvis forbigående.

Hos voksne: Vanligst er nedsatt appetitt, søvnløshet, hodepine, munntørrhet, kvalme og fatigue. Dersom urinretensjon eller problemer med start av vannlating oppstår hos voksne, skal dette vurderes som mulig relatert til atomoksetin.

Atomoksetin kan øke blodtrykk og puls.

Bivirkninger i form av unormale leverfunksjonstester, gulsott og hepatitt er svært sjeldne. Ved tegn på leverpåvirkning (laboratoriefunn eller gulsott) må behandlingen stoppes. Pasienter som har eller får leverskade, bør ikke forsøke atomoksetin.

Bivirkningene er ofte forbigående, ev. reduseres de ved dosereduksjon. Måling av serumkonsentrasjon kan utelukke ev. overdosering. Ved uttalte bivirkninger eller høye serumkonsentrasjoner av atomoksetin, vurder også farmakogenetisk analyse av CYP2D6.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: 180 mg (5,3 mg/kg) til 12-åring ga lett, 480 mg til 14-åring ga lett til moderat og 2,8 g til 17-åring ga moderat forgiftning.

Klinikk: Hodepine, uro, svimmelhet, agitasjon, nystagmus, hyperaktivitet, kramper og ev. CNS-depresjon. Takykardi, hypertensjon, ev. forlenget QT-tid. Kvalme, mydriasis og urinretensjon. Se Sentraltvirkende sympatomimetika nedenfor.

Behandling: Som for Sentraltvirkende sympatomimetika, se nedenfor.

Felles for Sentraltvirkende sympatomimetika:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Symptomer fra hjerte- og karsystemet og CNS dominerer, men nesten alle organer kan bli påvirket.

• Ved lett til moderat forgiftning: Irritabilitet, uro, rastløshet, søvnproblemer, mydriasis, hyperventilasjon, økt kroppstemperatur, skjelvinger, svimmelhet og hyperrefleksi. Hypertensjon og takykardi. Agitasjon, angst, panikk, forvirring, hallusinasjoner, psykose og delirium.
• Ved alvorlig forgiftning: Hypertermi (> 40 °C), koma, kramper, rabdomyolyse, metabolsk acidose og nyresvikt. CNS- og respirasjonsdepresjon. Uttalt hypertensjon og takykardi (men også hypotensjon), arytmier, DIC, sirkulasjonskollaps og multiorgansvikt. Eksitert delirium. Hjerneblødning og hjerteinfarkt kan oppstå.

Symptomer opptrer ofte innen 1–2 timer etter eksponering, senere ved depottabletter.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Følg EKG. Symptomer fra CNS, sirkulasjon og respirasjon stabiliseres. Viktig med rask (ekstern) avkjøling ved høy kroppstemperatur. Unngå vanlige antipyretika. Rehydrering. Diazepam i.v. mot uro/agitasjon på vid indikasjon (beskytter også mot hypertemi og hjerte- og sirkulasjonseffektene), og store doser diazepam kan bli nødvendig. Øvrig symptomatisk behandling. Vurder betablokkere ved behandlingstrengende takykardi, men bruk med forsiktighet. Lav terskel for kontakt med Giftinformasjonen. Finnes egne retningslinjer for oppfølging/behandling av «body packers», kontakt Giftinformasjonen.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er mangelfull, men det foreligger ikke konkrete mistanker om teratogene effekter. Bør likevel ikke brukes med mindre fordel oppveier mulig risiko. Andre preparater bør sannsynligvis velges.

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Langtidseffekter på atferd og psykomotorisk utvikling kan ikke utelukkes. Bør unngås.

For pasienter som vurderes for behandling med atomoksetin gjelder de samme vurderinger som for sentralstimulerende legemidler. Sykehistorien bør kartlegges nøye (inkludert vurdering av familiens sykdomshistorie mht. plutselig hjerte- eller uforklarlig død eller malign arytmi) og det gjennomføres fysisk undersøkelse for å avdekke hjertesykdom. Puls og blodtrykk bør måles før oppstart og regelmessig under behandlingen. Forsiktighet ved kjent hjerte- og karsykdom og ved trangvinkelglaukom.

På grunn av noe økt forekomst av aggressiv atferd, emosjonell labilitet og selvmordsrelatert atferd (selvmordsforsøk og selvmordstanker) hos barn og unge under behandling med atomoksetin bør man være spesielt oppmerksom på debut eller forverring av slike symptomer under oppstart og behandling. Atomoksetin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hypertensjon, takykardi, kardiovaskulær eller cerebrovaskulær lidelse.

Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær lidelse. Alvorlige kardiovaskulære lidelser kan inkludere alvorlig hypertensjon, hjertesvikt, kardiomyopati, koronarlidelse, medfødt hjertelidelse og alvorlig arytmi.

Vurdering av indikasjon og oppstart av legemiddelbehandling ved ADHD er en spesialistoppgave. Behandling med atomoksetin skal startes av eller i samråd med lege med relevant kompetanse og erfaring på området.

Normalt starter slik behandling i spesialisthelsetjenesten, men pasienten overføres til fastlege for videre oppfølging etter utprøvingsfasen. Fastlege kan følge opp behandlingen videre i samarbeid med spesialisthelsetjenesten og aktuelle lokale instanser som skolehelsetjenesten og PPT. Kardiovaskulær status skal monitoreres regelmessig med registrering av blodtrykk og puls (helst i et percentilskjema) etter hver dosejustering, og senere minst hver 6. måned. Hos barn og ungdom kontrolleres også vekt og lengde, og disse målene settes inn i et percentilskjema for å påvise ev. vekstavvik. Blodprøver tas på indikasjon.

Atomoksetin metaboliseres via CYP2D6. Ca. 7 % av befolkningen har variantalleller som fører til at de mangler CYP2D6-funksjon ("poor metaboliser", PM). Ved behandling med atomoksetin får disse pasientene ca 10 ganger høyere eksponering av atomoksetin sammenlignet med pasienter med normal omsetning via CYP2D6. Dette innebærer økt risiko for ulike bivirkninger som f.eks. søvnløshet, nedstemthet og tremor hos pasienter som mangler CYP2D6. Disse pasientene har lavere dosebehov.

Serumskonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.