Naturlig forekommende derivat av xantin. Har positiv inotrop og kronotrop effekt. Virker perifert kardilaterende, men gir cerebral karkontraksjon. Har sentralstimulerende effekt og øker tonus på skjelettmuskulatur. De fleste effektene skyldes antagonisme av adenosinreseptorer, både A₁- og A_2A-undergrupper. Virkningsmekanisme mot apné ikke fullt ut avklart.

Hos premature er koffein effektivt i å redusere antall apnéer og behov for respiratorbehandling og sjansen for vellykket ekstubasjon øker. Premature behandlet med koffein har lavere insidens av bronkopulmonal dysplasi, BPD, intraventrikulær blødning, IVH, og persisterende ductus arteriosus. De har bedret utkomme med tanke på lungefunksjon og nevrologisk utvikling.

Virkningen av koffein fra koffeinsitrat starter innen minutter etter oppstart av infusjon. Distribueres raskt i hjernen. Begrenset metabolisme og sakte eliminasjon hos premature barn. De første tre levemåneder utskilles koffein stort sett bare umetabolisert i urin. Halvveringstid hos nyfødte er 3-4 dager (50-200 timer).

Cyp1A2 i lever medvirker til biotransformasjon hos eldre.

Apné hos premature barn.
Til voksne også ved tretthet og ved noen typer hodepine.

Gis ved intravenøs infusjon eller peroralt.

Mot apné hos premature: se spesiallitteratur. Vanligvis metningsdose 20 mg/kg koffeinsitrat iv (tilsvarer 10 mg/kg koffein base), deretter 5-10 mg/kg koffeinsitrat po eller iv 1 gang daglig. Høyere doser kan vurderes i spesielle tilfeller. Dokumentasjon for høyere doser, særlig med hensyn på langtidsutkomme, er manglende.

Intravenøsvæsken kan gis per os.

Mot tretthet og hodepine hos voksne: 1-3 tabletter om gangen, høyst 15 tabletter i døgnet.

Toksisitet: Toksisk dose ca. 20 mg/kg.
Barn: 2-3 g til 1-åring ga svært alvorlig, 2,5-3 g til 15-åring ga lett til moderat og 6 g til 16-åring ga alvorlig forgiftning.
Voksne: 2 g ga lett, 3 g ga moderat til alvorlig og 10 g ga svært alvorlig forgiftning.

Klinikk: Uro, kvalme, brekninger, tremor, hjertebank, eksitasjon, øresus og svimmelhet er vanlig.
Ved moderat til alvorlig forgiftning: Takykardi, hyperventilasjon, hypertermi, vasodilatasjon, hypokalemi, hyperglykemi, arytmier (ventrikulære og supraventrikulære) og kramper. Både hyper- og hypotensjon kan opptre. Kan gi laktacidose og rabdomyolyse ved alvorlig forgiftning.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Diazepam ved uro, agitasjon og/eller kramper.
Vurder metoprolol i.v. ved ventrikulære eller supraventrikulære arytmier. Kalium ved behandlingstrengende hypokalemi (men tilstreb lavere normalområde). Ved korreksjon av ev. hypotensjon er fenylefrin førstevalg (unngå betastimulering). Vurder hemodialyse/hemoperfusjon ved alvorlig forgiftning.

Se spesiallitteratur.

Graviditet: Nyere studier tyder på at koffein øker risikoen for spontanabort og lav fødselsvekt. Totalt koffeininntak bør fortrinnsvis ikke overskride 200 mg per dag (tilsvarer ca. 2 kopper kaffe). Krysser lett placenta inn i fostersirkulasjonen.

Amming: Overgang til morsmelk er moderat.

Apné hos premature barn er en utelukkelsesdiagnose.

Koffein bør gis med forsiktighet til nyfødte med kjent kardiovaskulær sykdom, gastro-øsofagal refluks eller med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Koffein har lang plasmahalveringstid i spedbarn. Risiko for irritabilitet og i én studie også blødning i lillehjernen hos barnet ved høye doser.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, men dets rolle er uavklart, se Farmakologiportalen.

Se Lungemedisiner pkt 16 DnLF NorGep.

Koffeinsitrat: Forebygging av bronkopulmonal dysplasi

Relakserer bronkienes glatte muskulatur, stimulerer mukociliær clearance, stimulerer myokard, virker vasodilaterende (ikke intrakranielt), diuretisk og sentralstimulerende.

Xantinderivatenes kliniske effekt ved obstruktiv lungesykdom synes i mange tilfelle større enn hva man skulle forvente utfra deres relakserende effekt på glatt muskulatur i luftveiene. Som bronkodilatator er xantinene (via hemming av fosfodiesterase 3) betydelig svakere enn beta2-receptoragonistene. Moderat antiinflammatorisk og immunmodulerende effekt kan (trolig via hemming av fosfodiesterase 4 og aktivering av histon deacetylase) imidlertid potensiere deres kliniske effekt via redusert mikrovaskulær lekkasje, bedret mukociliær clearance og potensiering av steroideffekt. Tilleggseffekter som moderat pulmonal vasodilatasjon, økt diurese, positiv inotrop effekt på myokard, bedret diafragmafunksjon, og lett respirasjonsdrivende effekt (sentralstimulerende) kan også tenkes å virke positivt.

Teofyllin finnes i perorale administrasjonsformer og dessuten som injeksjon på godkjenningsfritak. Kolinteofyllinat som klyster og mikstur kan skaffes på godkjenningsfritak. Det er liten avstand mellom terapeutiske og toksiske konsentrasjoner; vedlikeholdsterapi bør styres ved måling av plasmakonsentrasjonen. Tidligere har plasmakonsentrasjon 55 -110 μmol/l (10 og 20 μg/ml) vært oppfattet som optimal for å oppnå maksimal bronkodilatasjon. Det er nå klare tegn til at bivirkningsrisiko kan reduseres og klinisk effekt av vedlikeholdsbehandling opprettholdes ved å dosere lavere, eks 25-50 μmol/l. (Se også forsiktighetsregler Legemidler ved obstruktiv lungesykdom.)

Teofyllin potenserer effekten av inhalasjonsglukokortikoider og forsterker effekten av betareseptoradrenerg stimulering. Det er vanligvis ingen grunn til å gi teofyllin som tillegg til adrenerge beta-2-reseptoragonister og glukokortikoider.

Teofyllin og teofyllinsalter absorberes fullstendig ved peroral tilførsel, men brukes vanligvis ikke som vanlige tabletter pga. lokalirriterende effekt. Klyster inneholder legemidlet i oppløsning og gir en effekt tilsvarende intravenøs tilførsel, men noe forsinket. Teofyllin metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP1A2. Aktiv hovedmetabolitt. Utskilles via nyrene, 10 % umetabolisert. Halveringstid: Store individuelle variasjoner. Voksne 3–9 timer (vanligvis 4–6 timer), barn 1,5–9 timer (vanligvis 3–4 timer). Meget lang hos premature: 15–58 timer! Halveringstiden er kortere ved røyking pga. induksjon av CYP1A2 og forlenget ved høy alder, hjertesvikt, kols, nedsatt leverfunksjon og akutt luftveisinfeksjon. Effekten inntrer innen få minutter ved intravenøs tilførsel, og innen 15–30 minutter ved bruk av klyster eller mikstur. Ved bruk av depottabletter kommer effekten langsomt og varer i 10–12 timer.

Merk at teofylliner er fosfodiesterasehemmere og utøver både bronkodilaterende og antiinflammatorisk effekt gjennom slike mekanismer.

Akutt astmaanfall og akutt lungeødem (intravenøs administrasjon). Som tilleggsbehandling ved reversibel bronkial obstruksjon når bronkodilaterende inhalasjonsbehandling og inhalasjonsglukokortikoider gir utilstrekkelig effekt. Se også UpToDate Theophylline use in asthma. Indications, sist oppdatert 07.12.2022.

Doseringen er angitt som teofyllin. 1g teofyllin tilsvarer ca. 1,3 g teofyllinetylendiamin (aminofyllinpreparatene).

1. Peroralt:
   1. Voksne: Initialt 250- 350 mg depottablett 2 ganger daglig. Om nødvendig justeres døgndosen opp eller ned med 1/2 depottablett morgen og kveld. Ved leversykdom, hjertesvikt eller virusinfeksjon: 200 mg 2 ganger daglig i 3 dager. Om nødvendig justeres døgndosen opp eller ned med 200 mg (1/2 depottablett à 200 mg morgen og kveld).
   2. Barn > 1 år: 10–17 mg/kg/døgn. Ikke anbefalt til barn < 1 år. Hos barn < 2 år frarådes samtidig bruk av beta-2-stimulator og teofyllin.
      
      Depottabletter er det tilstrekkelig å ta 2 ganger i døgnet, hvilket er en fordel, spesielt ved nattlig astma. Som po hos barn, er det nå kun forsøkt ved alvorlig astma.
2. Rektalt: Prinsipielt som peroralt. Ved brekninger og til barn kan rektal administrasjon være nødvendig. Klyster inneholder legemidlet (kolinteofyllinat) i oppløsning og gir rask og pålitelig absorpsjon, i motsetning til stikkpiller.
3. Intravenøst (godkjenningsfritak):
   1. Voksne: Som engangsdose (metningsdose) opptil 5-6 mg (≈ ca. 7 mg teofyllinetylendiamin)/kg kroppsvekt. Om pasienten har tatt teofyllin inntil 6-8 timer i forveien bør metningsdose ikke gis. Om teofyllin er tatt 8-12 timer i forveien bør metningsdosen halveres. Injeksjonen skal skje meget langsomt; minst 10 minutter anbefales (bruk klokke!). Ved kontinuerlig infusjonsbehandling av astma (sykehus) bør dosen til voksne ikke-røykere ligge omkring 0,4 mg (≈ 0,6 mg teofyllinetylendiamin)/kg kroppsvekt/time, mens voksne røykere kan doseres til 0,65 mg/kg/time.
   2. Barn: Initialt 4,6 mg (≈ 6 mg teofyllinetylendiamin)/kg kroppsvekt som intravenøs infusjon/metningsdose (ikke sprøyte) i løpet av 20–30 minutter. Om pasienten har tatt teofyllin inntil 6-8 timer i forveien bør metningsdose ikke gis. Om teofyllin er tatt 8-12 timer i forveien bør metningsdosen halveres. Vedlikeholdsdose: 0,5-0,7 mg/kg/t; halver dosen til barn < 1 år.

Toksisitet: Teofyllin og derivater har et smalt terapeutisk vindu. Brukere har økt risiko for alvorlig forgiftning, særlig ved samtidig koronarsykdom. De toksiske effektene potenseres av adrenergika. Metningskinetikk gir risiko for langvarig høye plasmakonsentrasjoner ved store overdoser.

Spedbarn er spesielt følsomme (redusert evne til å metabolisere).
Barn og voksne: Risiko for symptomer ved doser > ca. 15 mg/kg.
Barn: 150 mg/døgn i 1 uke til 1½-åring ga svært alvorlig forgiftning.
Voksne: 1,5–4 g ga svært alvorlig forgiftning. God korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon og klinisk bilde. Risiko for toksiske effekter ved konsentrasjoner > 110 μmol/liter.

Klinikk: Ved lett forgiftning takykardi, skjelvinger, uro, hodepine, brekninger, mavesmerter og økt diurese.
Ved moderat til alvorlig forgiftning kraftige brekninger, koma og kramper. Hypokalemi, metabolsk acidose, hyperglykemi og hyperventilering. Ev. andre elektrolyttforstyrrelser. Arytmier (først og fremst ventrikulære), hypotensjon, hypertermi og sirkulasjonskollaps. Ev. hypertensjon og hjerteinfarkt. Ev. rabdomyolyse og nyresvikt.
Symptomene kan opptre sent ved depotformulering. Alvorlig forgiftning kan ha dramatisk forløp og være vanskelig å behandle.

Behandling: Ventrikkelskylling hvis indisert, men kan være problematisk da depottablettene er store (vanskelig å få opp i sonden) samt at de ikke løser seg i ventrikkelen. Vurder brekkmiddel, men pasienten kaster ofte opp spontant. Gjentatt kulldosering i inntil 24 timer hvis indisert (kan være klinisk utfordrene pga. kraftige brekninger).
Viktig å gi antiemetika (ondansetron) før kull. Protonpumpehemmer intravenøst ved behov.
Vurder selektiv betablokker ved behandlingstrengende takykardi (forsiktighet ved astma). Korrigering av syre/base-, væske- og elektrolyttbalansen. Kontinuerlig EKG. Unngå pressorstoffer. Gjentatt kulldosering kan være mer effektivt enn hemoperfusjon. Følg plasmakonsentrasjonen. Symptomatisk behandling. Kontakt Giftinformasjonen ved behov.

Doseavhengig opptrer søvnforstyrrelser, kvalme, hodepine og diaré også i det terapeutiske område. Takykardi og vasodilatasjon med hypotensjon er også doseavhengig. Hos barn kan teofylliner gi atferdsforstyrrelser med nedsatt konsentrasjon og læringsevne. Teofyllin virker konstringerende på blæremuskulaturen og kan gi enuresis. Ved overdosering: Arytmier og generelle kramper.

Graviditet: Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Takykardi, irritabilitet og gastrointestinalt besvær er observert i nyfødte. Dosen bør holdes så lavt som mulig. Amming: Overgang til morsmelk av teofyllin er moderat. Risiko for akkumulering av metabolitt er til stede. Uro og søvnløshet kan oppstå. Irritabilitet er rapportert hos brysternærte barn. Overgang til morsmelk av teofyllinetylendiamin og kolinteofyllinat er liten.

Den terapeutiske virkningsbredde er begrenset. Pga. variabel eliminasjonshastighet må doseringsanvisninger derfor bare betraktes som grovt veiledende når det gjelder vedlikeholdsdosering. Variasjon ved initialdoseringen og enkeltdoser er mindre. Eliminasjonshastigheten reduseres ved hjertesvikt, kronisk obstruktiv lungesykdom, nedsatt leverfunksjon og ofte ved akutte, virale luftveisinfeksjoner med feber.

Tilstrebes optimal bronkolytisk effekt over lengre tid er bestemmelse av serumkonsentrasjonen nødvendig når døgndosen hos voksne overstiger 600 mg. Optimalt terapeutisk nivå for å reversere akutt bronkokonstriksjon er angitt fra serumkonsentrasjon 55 til 110 μmol/l (tilsvarer 10–20 μg teofyllin per ml). Høyere konsentrasjon kan gi kardial arytmi og epileptiforme kramper. Særlig forsiktighet utvises ved ferskt hjerteinfarkt, hjertesvikt og tyreotoksikose. Klinisk effekt av vedlikeholdsbehandling kan trolig opprettholdes ved å dosere lavere, eks til serumkonsentrasjon 25-50 μmol/l.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Interaksjoner. Effekt av røyking og alkohol.