Trifluridin

Se også Antimetabolitter

Trifluridin er en antineoplastisk tymidinbasert nukleosidanalog, og tipiracilhydroklorid en tymidinfosforylase (TPase)-hemmer. Etter opptak i kreftceller blir trifluridin fosforylert av tymidinkinase, metabolisert til et DNA-substrat og inkorporert i DNA, hvor det hemmer celleproliferasjon. Da trifluridin nedbrytes raskt av TPase etter oral administrering, er TPase-hemmeren tipiracilhydroklorid tilsatt.

Absorpsjon: ≥57% og ≥27% av hhv. trifluridin og tipiracilhydroklorid. T_max hhv. ca. 2 og 3 timer. Tipiracilhydroklorid øker gjennomsnittlig AUC og C_max for trifluridin hhv. 37 og 22 ganger. Matinntak reduserer trifluridins og tipiracilhydroklorids C_max med ca. 40%. Proteinbinding: Trifluridin >96%, hovedsakelig til humant serumalbumin, tipiracilhydroklorid <8%. Fordeling: Vd hhv. 21 og 333 liter for trifluridin og tipiracilhydroklorid. Halveringstid: Etter gjentatt dosering var gjennomsnittlig T_1/2 for trifluridin på dag 1 og 12 av syklus 1 hhv. 1,4 og 2,1 timer, og for tipiracilhydroklorid hhv. 2,1 og 2,4 timer. Clearance etter enkeltdose hhv. 175 og 1817 ml/minutt. Metabolisme: Trifluridin hovedsakelig via TPase til inaktiv metabolitt. Utskillelse: Trifluridin hovedsakelig i urin, <3% i feces og <3% i pust, tipiracilhydroklorid 27% i urin og 50% i feces.

• Kolorektalcancer: I kombinasjon med bevacizumab til behandling av voksne med metastaserende kolorektalkreft (CRC) som har fått 2 tidligere cytostatikaregimer, inkl. fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF-midler og/eller anti-EGFR-midler. Som monoterapi til behandling av voksne med metastaserende kolorektalkreft som tidligere er behandlet med, eller som ikke anses som kandidater for, tilgjengelig behandling inkl. fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF-midler og anti‑EGFR-midler.
• Ventrikkelcancer: Som monoterapi til behandling av voksne med metastaserende ventrikkelcancer, inkl. adenokarsinom i gastroøsofagealovergangen, som tidligere har blitt behandlet med minst to systemiske behandlingsregimer mot avansert sykdom.

Anbefalt startdose: 35 mg/m² administrert 2 ganger daglig på dag 1-5 og dag 8-12 av hver 28-dagers syklus, så lenge det observeres nytte eller til det oppstår uakseptabel toksisitet. Dosen beregnes ut fra kroppsoverflate (BSA). Skal ikke overskride 80 mg/dose. Se egen tabell i godkjent preparatomtale for beregning av startdose 35 mg/m² basert på BSA.

Dosejustering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Maks. 3 dosereduksjoner er tillatt til en minstedose på 20 mg/m2 2 ganger daglig. Doseøkning er ikke tillatt etter reduksjon. Ved ev. hematologisk og/eller ikke-hematologisk toksisitet skal kriteriene for avbrudd, gjenoppstart og reduksjon av dosering følge tabell. Se godkjent preparatomtale.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser av trifluridin og tipiracil.
Klinikk og behandling: Se Pyrimidinanaloger nedenfor.

Felles for Pyrimidinanaloger:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Beinmargsdepresjon (kan ha bifasisk forløp) er hovedproblemet. Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré, forstoppelse og ev. ulcerasjon. CNS-effekter. Hjerte- og sirkulasjonspåvirkning. Ev. leverskade. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert (få perorale preparater i denne gruppen). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

De alvorligste observerte bivirkningene er benmargshemming og gastrointestinal toksisitet.

De hyppigst observerte bivirkningene (≥ 30 %) er nøytropeni (54 % [35 % ≥ grad 3]), kvalme (39 % [1% ≥ grad 3]), fatigue (35 % [4 % ≥ grad 3]), anemi (32 % [13 % ≥ grad 3]) og leukopeni (31 % [12 % ≥ grad 3]).

De vanligste bivirkningene som medfører seponering av behandling, dosereduksjon, doseutsettelse eller doseavbrudd er nøytropeni, generell helseforverring, anemi, febril nøytropeni, fatigue, diaré og dyspné.

Graviditet: Trifluridin kan medføre fosterskader. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke kvinnens tilstand krever det. Kvinner må bruke svært sikker prevensjon for å unngå å bli gravide under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. Kvinner som bruker hormonelle antikonseptiva må bruke en barrieremetode som tilleggsprevensjon. Menn med partner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Dyrestudier har vist utskillelse i melk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling. Fertilitet: Ingen humandata. Dyrestudier indikerte ingen effekt på fertilitet.

Benmargshemming, gastrointestinal toksisitet, nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon, og laktoseintoleranse. Se godkjent preparatomtale.

Se godkjent preparatomtale.

Prevensjon. Bivirkninger.