Syklofosfamid

Se også Alkylerende cytostatika

Alkylerende middel som foreligger i inaktiv form (prodrug) og må spaltes metabolsk (fortrinnsvis i lever) for å bli aktivert. Bredt virkningsspektrum og utstrakt anvendelse i kreftbehandling. Har også immunsuppressiv effekt med sterk reduksjon av B- og T-lymfocytters antall og funksjoner. Kan gis både peroralt og intravenøst.

Biotilgjengeligheten er nær komplett (85–100 %) ved peroral tilførsel. Metaboliseres i leveren via CYP2B6, CYP2C9 og CYP3A4 til aktive metabolitter. Siste trinn i aktiveringen skjer delvis i tumorvev. Utskilles via nyrene, 5–20 % umetabolisert. Er gjenstand for tubulær reabsorpsjon. Halveringstiden er 4–12 timer. Syklofosfamid induserer egen metabolisme ved intravenøs tilførsel av store doser over få dager. Det er stor individuell variasjon i metabolismen av syklofosfamid.

1. Neoplasmer: Akutt lymfatisk leukemi hos voksne. Maligne lymfomer (særlig non‑Hodgkin). Akutt leukemi hos barn. Myelomatose. Cancer mammae. Småcellet lungekarsinom. Cancer ovarii. Visse sarkomer. Nevroblastom. Dessuten som del av myeloablativ og non-myeloablativ behandling før transplantasjon med hematopoetiske stamceller.
2. Immunsuppresjon: Enkelte refraktære tilfeller av revmatoid artritt; indikasjonsstillingen er spesialistoppgave (revmatolog). Syklofosfamid brukes også ved systemiske vaskulitter som polyarteritis nodosa og Wegeners granulomatose og ved alvorlige former for SLE og andre kroniske immunopatier. Unntaksvis ved organtransplantasjon.

Injeksjonssubstansen løses i natriumklorid- eller glukoseoppløsning. Tablettene svelges hele. Peroral og parenteral tilførsel synes å være likeverdig mht. effekt og toksisitet ved samme dose. Det er vanlig å bruke intravenøs infusjon ved høy dosering.

1. Neoplasmer: Vanlige doser i kombinasjonsregimer er av størrelsesorden 800–2000 mg per kur (ev. fordelt over flere dager) med flere ukers intervaller. Doseringen avhenger av indikasjonen og behandlingsregimet og tilpasses individuelt. Ved kronisk lymfatisk leukemi gis ofte peroral kontinuerlig behandling. Se spesiallitteratur.
2. Immunsuppresjon: Vanligvis 1,5–2,5 mg/kg kroppsvekt administrert en gang i døgnet, peroralt eller intravenøst.

Toksisitet: Barn: < 50 mg forventes ingen symptomer.

Klinikk og behandling: Se Alkylerende cytostatika nedenfor.

Felles for Alkylerende cytostatika:

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser. Terapeutiske doser kan gi toksisitet.
Økt risiko ved malign grunnsykdom, nedsatt leverfunksjon eller nedsatt nyrefunksjon (nedsatt nyrefunksjon gjelder syklofosfamid, ifosfamid, melfalan og klorambucil).

Klinikk for gruppen: Vær oppmerksom på lang latenstid. Sannsynlig med forsterkning av bivirkninger som beinmargsdepresjon, hjertepåvirkning etter 4–5 døgn (syklofosfamid), slimhinnepåvirkning, nevrologiske symptomer, encefalopati (ifosfamid), kramper (klorambucil), kvalme, brekninger og magesmerter. Hemorragisk cystitt (syklofosfamid og ifosfamid).
Økt infeksjonsfare. Forsterkning av øvrige rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder mesna snarest for å motvirke urotoksiske effekter (gjelder syklofosfamid og ifosfamid). Symptomatisk behandling. Lang observasjonstid. Hematologisk oppfølging.

Kvalme og brekninger opptrer doseavhengig, starter ofte flere timer etter administrasjon og kan ha et protrahert forløp. Adekvat antiemetisk profylakse og behandling må gis. Anafylaktoide reaksjoner og ansiktssmerter under injeksjon kan forekomme.

Beinmargstoksisiteten er mest uttalt for granulocyttene. Leukopenien inntrer oftest innen 2 uker. Som for enkelte andre alkylerende cytostatika er syklofosfamid uttalt gonadetoksisk hos menn, med stor risiko for irreversibel azoospermi og sterilitet, og gir risiko for sterilitet også hos kvinner (se Bivirkninger av cytostatika).

Hemoragisk cystitt oppstår hos 10–20 % pga. toksiske metabolitter (særlig akrolein) i urinen, avhengig av dosen. Blødning kan komme flere uker etter behandlingen. Senere utvikling av blærefibrose forekommer, og det er økt risiko for sekundær blærekreft (se Bivirkninger av cytostatika). Ved høye doser kan det komme tubulær nyreaffeksjon (ofte reversibel) med væskeretensjon og ev. alvorlig hyponatremi. For å redusere urinveistoksisiteten må det gis rikelig væske, og urinen alkaliseres. (Nyreaffeksjon kan vanskeliggjøre den nødvendige væsketilførselen.) Ytterligere beskyttelse mot blære‑/urinveisskade ved høye doser syklofosfamid kan oppnås ved å gi mesna intravenøst.

Alopeci er vanlig, men håret kommer alltid tilbake, i enkelte tilfeller også under fortsatt behandling. Kardiotoksisitet med akutt hjertesvikt kan oppstå (ved bruk av svært høye doser). Pneumonitt og lungefibrose forekommer, men er sjelden.

Som for andre alkylerende cytostatika foreligger det risiko for karsinogen effekt. Dette bør særlig has in mente når syklofosfamid overveies brukt til pasienter uten malign sykdom for å oppnå immunsuppresjon. (Se også Bivirkninger av cytostatika).

Kontraindisert. Se Bivirkninger av cytostatika.

Rikelig væsketilførsel, ev. med diuretika. Stor forsiktighet må vises ved infeksjoner, ikterus, redusert nyrefunksjon, urinveisobstruksjon, sterkt nedsatt leverfunksjon og hjertesykdom.

Sterkt nedsatt allmenntilstand. Obstruksjon i nedre urinveier. Beinmargsskader. Graviditet.

Se Gjennomføring og kontroll av cytostatikaterapi. Leukocytter må telles jevnlig, ukentlig til hver 3. uke avhengig av hvilket behandlingsregime som brukes. Kontroller lever- og nyrefunksjonen. Ved langtids peroral behandling er det nyttig å foreta regelmessig urinmikroskopi.

Prevensjon under og minst ett år etter behandling. Rikelig væsketilførsel. Observere tegn til infeksjon og blødninger (også i urin).