Sildenafil

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Hemmere av enzymet fosfodiesterase type 5 (PDE5) hindrer nedbryting av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Dette medfører vasodilatasjon via nitrogenoksid (NO)/cGMP-signalveien i vev som inneholder dette enzymet. PDE5-enzymet finnes i særlig grad i pulmonalsirkulasjonen og corpus cavernosum, og hemning medfører hhv. pulmonal vasodilatasjon og ereksjon. I tillegg har PDE5-hemmere antiproliferative effekter. Alle fire PDE5-hemmere godkjent for erektil dysfunksjon gir signifikant vasodilatasjon med maksimum effekt etter 30-120 minutter for sildenafil, tadalafil og vardenafil, og 30-45 min for avanafil. Tadalafil skiller seg ut med lengre halveringstid.

Behandling av erektil dysfunksjon: Ved seksuell stimulering sendes cerebrale nerveimpulser til corpora cavernosa. Med NO som signalsubstans omdannes GTP til cGMP som gir relaksasjon av glatt muskulatur, kardilatasjon og derved ereksjon. cGMP vil nedbrytes kontinuerlig av PDE5. Når PDE5 hemmes blir det opphoping av cGMP og ereksjon fremmes.

Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH): I pulmonalsirkulasjonen vil PDE5-hemmere medføre vasodilatasjon via økning i cGMP. Effekt på symptomer, fysisk yteevne, pulmonal hypertensjon og hemodynamikk (indeksert hjerteminuttvolum), men ikke overlevelse, er så langt vist for sildenafil, tadalafil og vardenafil i randomiserte studier på pasienter med PAH. Dokumentasjon og anbefaling for behandling av pasienter med PAH er sterkest for sildenafil og tadalafil, mens vardenafil så langt har svakere anbefaling i europeiske retningslinjer. Avanafil er så langt ikke godkjent for behandling av PAH. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Effekt og indikasjon er på primær pulmonal hypertensjon (type 1, PAH) og dels ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer. Det er ikke vist effekt av PDE5-hemmere på pulmonal hypertensjon som følge av hjertesvikt.

Tadalafil har vist effekt på benign prostatahyperplasi. Mekanismen for dette er ikke sikkert kartlagt, men er ment å involvere cGMP-mediert hemning av glatt muskel og endotelcelleproliferasjon, samt relaksasjon av glatt muskel og økt vevsperfusjon i prostata.

Biotilgjengeligheten er ca. 40 % ved peroral tilførsel. Denne kan bli nedsatt ved samtidig inntak av mat. Maksimal plasmakonsentrasjon innen 30–120 minutter. Metaboliseres i leveren ved CYP2C9 og CYP3A4. Aktiv hovedmetabolitt. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces. Halveringstiden er 3-5 timer.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

1. Erektil dysfunksjon
2. Behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i WHO funksjonsklasse II og III, enten alene (sildenafil, tadalafil) eller i kombinasjon med en endotelinreseptorantagonist.
3. Benign prostatahyperplasi (tadalafil)

Anbefalt startdose til friske menn er 50 mg tatt ca. 1 time før seksuell aktivitet. Hos mange kommer virkningen raskere, ofte innen 30 minutter. Samtidig inntak av mat kan forsinke virkningen. Dosen kan justeres opp eller ned etter behov, men doser over 100 mg gir ingen økt effekt. Mer enn en dose daglig frarådes. Til eldre menn og pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon anbefales 25 mg som startdose.

Ved pulmonal hypertensjon: 20 mg 3 ganger daglig (Granpidam, Orisild, Revatio).

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 50 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 200 mg og 2 g ga lett forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Midler mot erektil dysfunksjon nedenfor.

Felles for Midler ved erektil dysfunksjon:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Hjertesyke har økt risiko.

Klinikk for gruppen: Hudrødme, hodepine, svimmelhet, tretthet, tremor, hypotensjon, takykardi, myokardiskemi (predisponerte) og GI-symptomer. Ev. forsterkning av bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Kontinuerlig EKG ved symptomer eller underliggende hjertesykdom. Symptomatisk behandling. Unngå nitrater ved sildenafil, tadalafil og vardenafil.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

De vanligste er vaskulære, doserelaterte og skyldes fosfodiesterase 5-hemmernes farmakologiske virkemåte. Hyppigst er hodepine (svært vanlig), dyspepsi, diaré, svimmelhet, ansiktsrødme (flushing), og neseblødning. Nesetetthet, muskelsmerter, synsforstyrrelser og endret fargesyn. Det er ikke avklart om det utvikles toleranse overfor de vanligste symptomene. Priapisme er rapportert, men er sjelden. Potensielt alvorlige: Hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, cerebrovaskulær blødning og andre kardiovaskulære hendelser, først og fremst hos pasienter med underliggende risiko. Non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION). Hørselstap.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Samtidig bruk av midler som stimulerer dannelse av cGMP, dvs. NO-donorer og alle former for nitrater, samt direkte stimulatorer av løselig guanylylsyklase (riociguat). Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt eller hjerneslag, har alvorlig hypotensjon, ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie, hjertesvikt av NYHA klasse II eller høyere, ukontrollerte arytmier, alvorlig nedsatt leverfunksjon, og skal heller ikke brukes av pasienter som har mistet synet på ett øye pga. non-arteritisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION).

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Risiko for svimmelhet og synsforstyrrelser (fargesyn) tilsier at den enkelte pasient må gjøre seg kjent med egen reaksjon på midlet før bilkjøring, betjening av maskiner e.l. Det bør vises generell forsiktighet ved samtidig alvorlig kardiovaskulær sykdom og spesielt for pasienter med systemisk hypotensjon, dehydrering eller alvorlig obstruksjon av utløpet av venstre ventrikkel. Tilbakeholdenhet tilrådes hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis, likeledes ved tilstander som kan disponere for priapisme (leukemi, myelomatose, sigdcelleanemi). Fare for legemiddelinteraksjoner, se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Felles for Fosfodiesterase 5-hemmere:

Pasienten bør informeres om bivirkninger, betydningen av å overholde anbefalte doser og hyppighet, faren ved å kombinere med NO-donorer og preparatets pris.

Sildenafil er godkjent som reseptfritt legemiddel med obligatorisk veiledning i apotek. Det anbefales at pasienten tar en helsesjekk hos fastlegen innen seks måneder. Se sjekkliste ved utlevering i apotek, veiledning til apoteket og informasjon hos Direktoratet for medisinske produkter.