Rosuvastatin

Felles for Statiner:

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Reduksjonen er dose-avhengig. Høy-dose/høy-intensitetsbehandling defineres som dosen av et statin som gir ≥50 % LDL-reduksjon, mens moderat-intensitetsbehandling defineres som en dose av et statin som medfører reduksjon i LDL på 30-50 %. Triglyserider reduseres vanligvis med ca. 10-20 %, mens høy-intensitetsbehandling kan gi reduksjon på opptil 40 %. HDL-kolesterol økes med 5-10 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Lp(a) påvirkes i liten grad. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Anti-inflammatoriske effekter av statiner er best dokumentert, og det er vist at statinbehandling fører til redusert CRP-produksjon i hepatocytter. Andre virkningskomponenter som er påvist er: nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag. Den kliniske betydningen av disse effektene er ukjent.

Statiner er den medikamentgruppen som er best dokumentert i store, randomiserte studier. Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved etablert koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Hos voksne >50 år med kronisk nyresvikt som ikke behandles med kronisk dialyse anbefales statinbehandling for å redusere kardiovaskulær risiko uavhengig av LDL-nivå. Statinbehandling som primærprofylakse vurderes ut fra lipidverdier, alder og samlet risiko.

Hydrofilt. Biotilgjengelighet ca. 20 % ved peroral tilførsel. Fordobling av systemisk tilgjengelighet hos østasiater sammenlignet med kaukasiere. Transporteres inn i lever. Metaboliseres i liten grad (hovedsakelig av CYP2C9) til metabolitter som til dels har liten aktivitet og til dels er inaktive. Halveringstid ca. 20 timer. Elimineres (90 %) uforandret i feces.

De godkjente indikasjonene er:

Primær hyperkolesterolemi (type IIa inkludert heterozygot familiær hyperkolesterolemi) eller blandet dyslipidemi (type IIb), som tillegg til diett når responsen på diett og andre ikke-farmakologiske tiltak (f.eks. fysisk aktivitet, vektreduksjon) er utilstrekkelig.

Homozygot familiær hyperkolesterolemi som tillegg til diett og andre lipidsenkende tiltak (f.eks. LDL aferese) eller hvis slike tiltak ikke er egnet.

Profylakse mot alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter som antas å ha høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse, som supplement til korreksjon av andre risikofaktorer.

Anbefalt oppstartdose er vanligvis 10 mg peroralt en gang daglig, når som helst på dagen. Oppjustering til 20 mg daglig kan om nødvendig foretas etter 4 uker. Pga. økt rapportering av bivirkninger ved 40 mg daglig bør opptrapping til denne doseringen bare overveies hos pasienter med uttalt hyperkolesterolemi og høy kardiovaskulær risiko og som ikke er disponert for myopati og rabdomyolyse (se nedenfor). Ved dosering på 40 mg daglig bør pasienten følges særlig nøye, og behandling bør revurderes jevnlig med mulighet for dosereduksjon. Hos østasiater anbefales startdose på 5 mg og maksimaldose 20 mg daglig.

For dosering til barn, se Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE).

Felles for Statiner:

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling.

Som primærprofylakse vil behandlingsmål variere ut fra alder, estimert total risiko og komorbiditet.

Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,4 mmol/l og ≥ 50 % reduksjon i LDL. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid (eks. atorvastatin) kan tas når som helst på døgnet, men bør tas til samme tid.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 100 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Statiner nedenfor.

Felles for Statiner:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Lav akutt toksisitet.

Klinikk for gruppen: Hodepine, svimmelhet, somnolens og myalgier. Munntørrhet, brekninger og diaré. Ev. rabdomyolyse og leverpåvirkning.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Statiner:

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, kan de være alvorlige. Muskel- og leddbivirkninger rapporteres hyppig i klinisk praksis og i kliniske studier, men forskjellen mellom statin og placebodeltakere er svært liten. Mange rapporterer bivirkninger på placebo-behandling som opphører når de ikke tar tabletter. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater (gemfibrozil) som hemmer leveropptaket av statiner og dermed øker plasmakonsentrasjonen, i kombinasjon med ezetimib, samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner eller bivirkninger forårsaket av noceboeffekt.

Felles for Statiner:

Nedsatt leverfunksjon, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Felles for Statiner:

Graviditet: Kontraindisert. Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker.

Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Vanligvis kontraindisert hos ammende fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Felles for Statiner:

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Stiger serumtransaminaser >3 ganger øvre referanseverdi og vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering. Hos pasienter som rapporterer nye eller endrede muskelsmerter (mistanke om myopatiutvikling), måles kreatinkinase (CK) og nyrefunksjon. Dersom CK stiger >5 ganger referanseverdi må behandling seponeres. Uten symptomer behøver en ikke kontrollere CK rutinemessig. Muskelbivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Se under bivirkninger. Vanligvis vil en forsøke å reintrodusere statin (ev. bytte til et alternativt statin) etter en behandlingspause på noen uker hvor en evaluerer symptomer og kontrollerer blodprøver. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling. Statiner kan forverre myasthenia gravis.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling.

Felles for Statiner:

Informer om at de fleste pasienter tåler medikamentet godt, men gjør også oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Se omtale av muskelsmerter under bivirkningsavsnittet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).

Nedsatt leverfunksjon/aktiv leversykdom. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR< 30), særlig høye doser. Dosering på 40 mg daglig er kontraindisert hos pasienter som er disponert for myopati og rabdomyolyse. Om faktorer som disponerer for dette, se Statiner.