Har baktericid effekt mot den voksende formen av M. tuberculosis ved å hemme bakterienes RNA-syntese.

Rifampicin har effekt på mange mikrobearter, men skal i størst mulig grad forbeholdes tuberkulose for å hindre resistensutvikling. Må alltid anvendes i kombinasjon med andre egnede tuberkulostatika.

Absorpsjonen er meget god ved peroral tilførsel, men reduseres ved samtidig inntak av mat. God penetrasjon til vev og kroppsvæsker, også til cerebrospinalvæsken. Rifampicin metaboliseres i leveren via N-acetyl-1-transferase til aktiv hovedmetabolitt og induserer sin egen metabolisme. De aktive substanser er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Utskilles hovedsakelig via gallen i feces, men også via nyrene, 30 % umetabolisert. Halveringstiden er 2–5 timer.

Tuberkulose. Kan være aktuelt som del av kombinasjonsbehandling ved alvorlige infeksjoner med stafylokokker som endokarditt og infiserte fremmedlegemer og implantater.

• Voksne: 8–10 mg/kg kroppsvekt (maks 600 mg), gitt som en morgendose (helst fastende)
• Barn: 10–15 mg/kg kroppsvekt

Toksisitet: Barn: < 600 mg forventes ingen eller lette symptomer. 100 mg/kg (barn 1–4 år) ga lett forgiftning (misfarging av hud).
Voksne: 10 g ga lett og 12–15 g ga lett til moderat forgiftning.

Klinikk: Kvalme, magesmerter og diaré. Reversibel rødoransje misfarging av hud, urin, saliva og feces. Lett CNS-depresjon. Ansiktsødem, hodepine. Ev. kramper (sjelden), arytmier, nyresvikt og leverpåvirkning. 

Behandling: Ventrikkeltømming og gjentatt kulldosering hvis indisert (enterohepatisk sirkulasjon). Symptomatisk behandling.

Diaré, nedsatt appetitt, magesmerter og utslett. Leverskade viser seg ved vedvarende transaminasestigning. Ved intermitterende bruk og høye enkeltdoser blir kutane og hematologiske bivirkninger både hyppigere og alvorligere, også med systemiske reaksjoner (influensalignende symptomer).

Graviditet: Teratogene effekter er observert i dyreforsøk. Enkelte data har tydet på økt risiko for intrauterin død og misdannelser også hos mennesker, men ubehandlet tuberkulose representerer antagelig en større risiko. Blødninger som følge av hypotrombinemi har vært rapportert hos nyfødte ved bruk i siste del av svangerskapet. Profylakse med vitamin K vil beskytte mot blødningsrisiko. Amming: Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Overfølsomhet for rifampicin. Ikterus.

Leverfunksjonen bør følges ved mistanke om leversykdom. Bør helst ikke gis til premature og nyfødte. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Rifampicin kan gi rød/orange farging av urin, feces, saliva, sputum, tårer og svette. Kan også sette farge på myke kontaktlinser via tårevæske.

Rifabutin er strukturelt nært beslektet med rifampicin, men kan i spesielle situasjoner være bedre egnet pga. forskjeller i farmakokinetikk, farmakodynamikk og bivirkningsprofil. Rifabutin har i Norge vært lite brukt ved initialbehandling av mykobakterieinfeksjoner og må regnes som et spesialpreparat for utvalgte pasienter.

Rifabutin hemmer transkripsjon og proteinsyntese ved å binde seg til β-subenheten i bakterienes DNA-avhengige RNA polymerase som kodes av rpoB-genet. Mutasjoner i dette genet kan gi resistens mot rifabutin, men det er ikke alltid in vitro-samsvar mellom resistens mot rifabutin og rifampicin. Det foreligger ingen klinisk dokumentasjon om behandling med rifabutin mot rifampicinresistente isolater.

Rifabutin har høyere aktivitet enn rifampicin mot Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex (MAC) og Mycobacterium leprae. Rifabutin har også aktivitet mot NTM (ikke-tuberkuløse mykobakterier), men effekten er dårlig mot de mest hurtigvoksende variantene. I likhet med rifampicin har rifabutin god aktivitet mot Staphylococcus aureus, og dette gjelder også in vitro ved vekst i biofilm. Rifabutin har vært foreslått til behandling av multiresistente gramnegative bakterier (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter) i kombinasjon med polymyksiner som ødelegger ytre cellemembran og gjør cellen tilgjengelig for rifabutin.

Rifabutin er stabilt ved lav pH og kan derfor administreres peroralt, med eller uten mat. Biotilgjengeligheten er kun ca. 20 %, men dette kompenseres til en viss grad av bedre penetrasjon til celler og vev enn rifampicin. Rifabutin er en svakere induktor av CYP3A4 enn rifampicin, men hydrolyseres selv av CYP3A4 og konsentrasjonen påvirkes derfor av induktorer og hemmere av dette enzymet. Aktive metabolitter elimineres via nyrene.

Rifabutin er særlig indisert ved tuberkulose og NTM når det samtidig behandles med legemidler som interagerer med rifampicin. Dette kan gjelde HIV-pasienter behandlet med proteasehemmere eller NNRTI (non-nukleosid revers transkriptasehemmer), transplantasjonspasienter behandlet med takrolimus eller andre kalsinevrinhemmere, rusavhengige som bruker metadon eller buprenorfin, eller pasienter behandlet med atenolol. Det mangler randomiserte, kliniske studier for en rekke bruksområder.

Rifabutin har vært gitt i ulike doseringsregimer fra 150–600 mg/dag avhengig av indikasjon og øvrig medikasjon. Behandlingen er spesialistbehandling og må tilpasses den enkelte pasient.

De viktigste bivirkningene er hematologiske (nøytropeni, trombocytopeni), gastrointestinale og oftalmologiske (uveitt, makulaødem, retinal vaskulopati). Bivirkningene er generelt relatert til alder, dose, komorbiditet og øvrig medikasjon. Mindre alvorlige bivirkninger inkluderer økning av leverenzymer, polyartralgi, influensalignende symptomer og hudreaksjoner. Som for rifampicin blir alle kroppsvæsker farget oransje ved bruk av rifabutin.

Det er mangelfulle data for bruk av rifabutin ved svangerskap og amming, og midlet skal derfor kun brukes med forsiktighet når andre alternativer ikke er aktuelle.

Rifabutin brukes i sammenhenger der det ofte er høy risiko for over- eller underdosering, og behandlingen bør derfor overvåkes av spesialist.

Rifabutin kan gi rød/oransje farging av urin, feces, saliva, sputum, tårer og svette.

Rifapentin er et antimykobakterielt legemiddel i gruppen rifamyciner likestilt med rifampicin ved behandling av latent tuberkulose forårsaket av Mycobacterium tuberculosis.

Rifapentin hemmer DNA-avhengig RNA-polymerase i M. tuberculosis. Rifapentin danner et stabilt kompleks med polymerasen som fører til redusert RNA-syntese og celledød. Rifapentin påvirker ikke celler fra pattedyr i konsentrasjoner aktive mot bakterier. Rifapentin og dens metabolitt 25-desacetyl rifapentin akkumuleres i humane monocytt-deriverte makrofager og virker bakteriedrepende både intra- og ekstracellulært. M. tuberculosis som er resistent mot andre rifamyciner er mest sannsynlig også resistent mot rifapentin. For å hindre resistensutvikling skal rifapentin alltid gis i kombinasjon med andre tuberkulostatika.

Absorbsjon: Absolutt biotilgjengelighet er ikke bestemt. Relativ biotilgjengelighet sammenlignet med oral løsning som referanse, er 70%. Maks serumkonsentrasjon oppnås etter 3-10 timer etter inntak. Måltider med høyt fettinnhold kan øke C_max og AUC med 40-50%. Biotilgjengeligheten til isoniazid (ved bruk i kombinasjon) kan reduseres ved inntak av måltid med høyt fettinnhold. Hos barn kan knusing av tabletten føre til redusert biotilgjengelighet sammenlignet med hele tabletter.

Metabolisme: Metaboliseres av esteraser til 25-desacetyl rifapentin som bidrar til aktiviteten mot M. tuberculosis.

Halveringstid: Rifapentin 17 t, 25-desacetyl rifapentin 24 t

Distribusjon: Estimert distribusjonsvolum på 70,2±9,1 L.

Proteinbinding: I friske frivillige, er rifapentin og metabolitten 25-desacetyl rifapentin henholdsvis 98% og 93% bundet til plasmaproteiner (i hovedsak albumin).

Utskillelse: 70% i feces, 17% i urin (hovedsakelig som metabolitter). Hos pasienter 2-18 år, reduseres clearance med økende alder.

Latent tuberkulose og tuberkulose.

Ved latent tuberkulose: Rifapentin gis i kombinasjon med isoniazid ukentlig i 12 uker. I utgangspunktet anbefales direkte observert behandling (DOT). Rifapentin doseres ut fra vekten til pasienten med maksimum 900 mg én gang per uke.

10-14 kg: 300 mg

14,1-25 kg: 450 mg

25,1-32 kg: 600 mg

32,1-50 kg: 750 mg

>50 kg: 900 mg

Dosering isoniazid ved ukentlig regime sammen med rifapentin::

Voksne og barn over 12 år: Anbefalt dosering av isoniazid er 15 mg/kg (avrundes til nærmeste 50 eller 100 mg) opp til maksimum 900 mg én gang i uken i 12 uker.

Barn 2-11 år: Anbefalt dose av isoniazid er 25 mg/kg (avrundes til nærmeste 50 eller 100 mg) opp til maksimum 900 mg én gang i uken i 12 uker.

Ved tuberkulose: Rifapentin kan gis som ledd i alternativt regime mot tuberkulose. Behandlingen gis i totalt 4 mnd. og består av en kombinasjon av rifapentin, moksifloxacin, isoniazid og pyrazinamid. Det er vist at behandlingen har likeverdig effekt sammenlignet med standard 6 mnd. behandling.

Tas sammen med mat da dette øker biotilgjengelighet og kan redusere gastrointestinale bivirkninger som kvalme og oppkast. Pasienter som har problemer med å svelge tabletter, kan knuse tabletten og blande i mat.

Det er lite erfaring med akutt overdosering av rifapentin. Klinisk erfaring foreslår ventrikkeltømming etterfulgt av tilførsel av medisinsk kull for å adsorbere gjenværende rifapentin i gastrointenstinal tractus. Grunnet høy proteinbinding i blod og lav ekskresjon av rifapentin og dens metabolitt i urin, vil det ikke være forventet at hemodialyse eller diurese gir effektiv eliminasjon. Se Behandling av legemiddelforgiftninger.

Anemi (≤11%), lymfocytopeni (3-11%), magesmerter, anorexi, diaré, dyspepsi, kvalme, oppkast, uremi, utslett, kløe, nøytropeni, trombocytomi...

Graviditet: Bruk hos gravide er ikke anbefalt grunnet begrensede data på bruk hos gravide.

Amming: Ukjent om rifapentin utskilles i morsmelk. Rifapentin kan misfarge brystmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Rifapentin er kontraindisert hos pasienter med hypersensitivitet ovenfor rifamyciner.

Leverenzymer. Hypersensitivitet. Legemiddelinteraksjoner.

Pasienten bør informeres om viktigheten av å være compliant gjennom hele behandlingstiden. WHO og Folkehelseinstituttet anbefaler direkte observert behandling (DOT).

Pasienten bør være informert om mulige tegn og symptomer på hypersensitivitet og bør rådes til å stoppe medisinering og kontakte behandlende lege hvis dette oppstår.

Pasienten skal stoppe behandlingen og kontakte lege umiddelbart ved feber, tap av matlyst, redusert allmenntilstand, kvalme og oppkast, mørk urin, gul misfarging av hud og øyne, smerter og hevelser i ledd. Rifapentin kan danne en rød-oransje misfarging av kroppsvev og -væsker (f.eks. hud, tenner, tunge, urin, feces, spytt, tårer, svette). Kontaktlinser bør ikke brukes under behandling da kontaktlinser og proteser kan bli misfarget permanent.

Pasienten må sammen med legen gå gjennom ev. bruk av andre medisiner før oppstart av behandling med rifapentin grunnet mulige interaksjoner. Rifapentin kan redusere effekten av hormonell prevensjon og pasienten bør anbefales bruk av ikke-hormonell prevensjon.

Levertoksisitet: Økning i levertransaminaser kan forekomme. Pasienter bør monitoreres med tanke på symptomer på leverskade. Pasienter med unormale levertester og/eller leversykdom eller pasienter som starter på behandling for tuberkulose skal følges tett. Hos disse pasientene skal serum transaminasenivåer måles før behandling og hver 2.-4. uke under behandling. Ved tegn til leverskade skal behandlingen avsluttes.

Hypersensitivitet: Tegn og symptomer på hypersensitivitetsreaksjoner kan være hypotensjon, urtikaria, angioødem, akutt bronkospasmer, konjunktivitt, trombocytopeni, nøytropeni eller influensaliknende symptomer (svakhet, fatigue, muskelsmerter, kvalme, oppkast, hodepine, feber, frysninger, verking, utslett, kløe, svette, svimmelhet, kortpusthet, brystsmerter, hoste, besvimelse, palpitasjoner). Anafylaksi har blitt rapportert. Hvis symptomer oppstår, skal behandling avsluttes.

Clostridium difficile-assosiert diaré (CDAD): Behandling kan endre bakteriefloraen i tarmen og føre til oppblomstring av C.difficile. CDAD bør vurderes i alle pasienter hvor diaré oppstår etter behandling. CDAD er rapportert til å kunne oppstå opptil 2 måneder etter avsluttet behandling.

Porfyri: Bruk av rifapentin er ikke anbefalt hos pasienter med porfyri.

Rifapentin er en inducer av CYP3A4 og CYP2C8/9 enzymer. Samtidig bruk av rifapentin med andre legemidler som metaboliseres av disse enzymene slik som proteasehemmere, enkelte revers transkriptasehemmere og hormonell prevensjon kan føre til signifikant reduksjon av plasmakonsentrasjon og tap av terapeutisk effekt. Se mulige legemiddelinteraksjoner for rifapentin.

Rifapentin binder seg i høy grad til albumin som kan gi interaksjoner.

Rifamycin er et antibakterielt middel som irreversibelt bindes til beta-subenheten av den bakterielle DNA-avhengige RNA-polymerasen og dermed hemmer bakterienes RNA-syntese.

Rifamycin er aktivt mot de fleste grampositive og gramnegative, aerobe og anaerobe bakterier som forårsaker tarminfeksjoner. Hovedmekanismen for resistens er mutasjon i rpoB-genet som koder for den bakterielle RNA-polymerasen. Forekomsten av resistente subpopulasjoner hos pasienter etter behandling med rifamycin er lav, men det foreligger ingen informasjon om effekten på tarmfloraen for øvrig.

Rifamycin administreres peroralt som tabletter. Midlet absorberes i svært liten grad fra mage-tarm-kanalen og virker kun lokalt i tykktarmslumen. Det har ingen klinisk effekt mot invasiv enteritt. Da rifamycin ikke fordeles i serum kan in vitro sensitivitetstesting ikke brukes til å fastslå bakteriers følsomhet for eller resistens mot midlet. Det er foreløpig ikke fastsatt brytningspunkter. Det foreligger ingen indikasjoner på biotransformasjon av rifamycin, og midlet utskilles i all hovedsak uendret i avføringen.

Behandling av voksne med reisediaré sammen med symptomer som kvalme, oppkast, tarmgass/flatulens, tenesmer, plutselig avføringstrang og abdominalsmerte eller
-kramper, men uten kliniske tegn til invasiv enteritt som feber, okkult blødning eller leukocytter i avføringen.

• Voksne (> 18 år):2 tabletter morgen og 2 tabletter kveld (totalt 800 mg) i 3 dager. Rifamycin skal ikke brukes i mer enn 3 dager hvis symptomene vedvarer.
  
• Barn (< 18 år):Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom < 18 år har ennå ikke blitt fastslått.

Dosejustering er ikke nødvendig ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon, men ettersom ingen kliniske data er tilgjengelige for pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon skal det utvises spesiell forsiktighet hos slike pasienter.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Forventer lav toksisitet ved akutte inntak. Svært lav absorpsjon fra mage-tarmkanalen. Virkestoffet frigis i kolon.
Barn: < 800 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne: 1200 mg/dag har vært godt tolerert i kliniske studier.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger. 

Behandling: Symptomatisk behandling.

Vanlige bivirkninger er hodepine og diaré, mens mindre vanlige reaksjoner inkluderer angst, abdominalkramper, svimmelhet, alopeci, nattesvette, pruritus, artralgi, dysuri, ødemer og anafylaksi. Som alle andre antibakterielle midler kan rifamycin føre til antibiotika-assosiert diaré og pseudomembranøs kolitt.

Graviditet: Det er meget begrenset informasjon om bruk av rifamycin hos gravide kvinner, og midlet skal derfor ikke brukes under svangerskap. Amming: Det er ikke kjent om rifamycin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker, og risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Rifamycin skal ikke brukes hos pasienter med kliniske tegn til invasiv enteritt, som feber eller blod i avføringen. Det foreligger ingen interaksjonsstudier for samtidig inntak av andre legemidler som er vanlig i bruk for behandling av reisediaré (f.eks. loperamid eller kull), og man bør derfor unngå slike kombinasjoner. Videre er rifamycin en sterk induktor av cytokrom P450-isoenzymene CYP2B6 og CYP3A4. Ved nedsatt leverfunksjon kan det ikke utelukkes en reduksjon av plasmakonsentrasjonene av CYP3A4-substrater som administreres samtidig (f.eks. warfarin, antiepileptika, antiarytmika og perorale prevensjonsmidler).
Det skal ikke forskrives rifamycin til pasienter som blir behandlet med samme virkestoff for mykobakteriell infeksjon. Pasienter som er allergiske mot peanøtter eller soya må ikke innta legemidlet pga. tilsetningsstoffer.

Gastrointestinale obstruksjoner, perforasjon i mage-tarm-kanalen, eller alvorlige ulcerøse tarmsår.

Pasienter som er allergiske mot peanøtter eller soya må ikke innta legemidlet pga. tilsetningsstoffer. Urin og andre kroppsvæsker kan i noen tilfeller bli rødlig misfarget.

Isoniazid (Isoniazid), rifampicin (Rifampicin), pyrazinamid (Pyrazinamid) og etambutol (Etambutol)

Tuberkulose.

1. Første og andre måned brukes kombinasjon oftest med fire midler ved ukjent resistensmønster, dvs. Rimstar:
   1. Ved kroppsvekt 30–39 kg: 2 tabletter daglig
   2. Ved kroppsvekt 40–54 kg: 3 tabletter daglig
   3. Ved kroppsvekt 55–70 kg: 4 tabletter daglig
   4. Ved kroppsvekt over 70 kg: 5 tabletter daglig
2. Dersom resistensmønster er kjent, eller mistanke om resistens liten, kan kombinasjon av tre midler, dvs. Rifater eller Rimcure anvendes:
   Rifater:
   1. Ved kroppsvekt 40–49 kg: 4 tabletter daglig
   2. Ved kroppsvekt 50–64 kg: 5 tabletter daglig
   3. Ved kroppsvekt over 65 kg: 6 tabletter daglig
3. Rimcure:
   1. Ved kroppsvekt 30–39 kg: 2 tabletter daglig
   2. Ved kroppsvekt 40–54 kg: 3 tabletter daglig
   3. Ved kroppsvekt 55–70 kg: 4 tabletter daglig
   4. Ved kroppsvekt over 70 kg: 5 tabletter daglig
4. Påfølgende 4 måneder brukes kombinasjon av rifampicin og isoniazid, enten Rifinah eller Rimactazid:
   Rifinah:
   1. Ved kroppsvekt 40–49 kg: 3 tabletter Rifinah 150/100 daglig
   2. Ved kroppsvekt over 50 kg: 2 tabletter Rifinah 300/150 daglig
5. Rimactazid:
   1. Ved kroppsvekt 30–39 kg: 2 tabletter daglig
   2. Ved kroppsvekt 40–54 kg: 3 tabletter daglig
   3. Ved kroppsvekt 55–70 kg: 4 tabletter daglig
   4. Ved kroppsvekt over 70 kg: 5 tabletter daglig

Se Isoniazid og Rifampicin. Etambutol har lav akutt toksisitet, men kan gi optikusnevritt ved terapeutisk bruk. Begrenset erfaring med overdoser av pyrazinamid.