Noradrenalin

Noradrenalin stimulerer fortrinnsvis adrenerge alfa-1-, alfa-2- og beta-1-reseptorer og har relativt liten effekt på beta-2-reseptorer. Noradrenalin mangler altså i stor grad adrenalins vasodilaterende virkningskomponent. Noradrenalin har derfor både en kraftig stimulerende effekt på hjertet (kontraksjon, frekvens, ledningshastighet, metabolisme) og en sterk vasokonstringerende effekt med økt perifer motstand. Den forventede økning i hjertefrekvens ut ifra virkningsmekanismen blir dels kompensert av reflektorisk vagusaktivering (pga. kraftig vasokonstriksjon) slik at hjertefrekvensen øker i mindre grad enn med andre betareseptoragonister. Den kraftige økningen i perifer motstand gir en betydelig økning i både systolisk og diastolisk blodtrykk i tillegg til de kardiale effekter. Faren for spasme av koronarkar er til stede ved høye doser. Denne virkningsprofilen gjør at noradrenalin (injeksjonsvæske 1 mg/ml) bare bør brukes under overvåkning av personell med tilsvarende kompetanse, fortrinnvis med invasiv monitorering. Noradrenalin brukes ved ulike former for sirkulatorisk sjokk hvor kraftig vasokonstriksjon er ønsket (f.eks. septisk sjokk). I en sammenlignende randomisert studie av noradrenalin og dopamin ved ulike former for sjokk viste subgruppeanalyse at noradrenalin kom bedre ut enn dopamin ved kardiogent sjokk. Noradrenalin var også assosiert med mindre grad av refraktært sjokk sammenlignet med adrenalin i en liten studie på kardiogent sjokk.

Noradrenalin er ikke løselig i vann og fremstilles som noradrenalin-salter (eks. tartrat, hydroklorid, bitartrat). Det har vært et problem med ulik merking fra produsentene. Det har stor betydning om en oppgir mengde noradrenalin som salt eller base. Eks vil 2 mg noradrenalin-tartrat tilsvare 1 mg noradrenalin base. Det er derfor viktig at en noradrenalinformulering merkes med ekvivalent dose base, også når noradrenalindoser rapporteres i studiesammenheng.

Felles for Adrenerge agonister:

Adrenerge agonister i vid forstand utgjøres av naturlig forekommende («endogene») katekolaminer og syntetiske agonister. De stimulerer direkte og/eller indirekte adrenerge reseptorer: Betareseptorer, alfa-1-reseptorer og alfa-2-reseptorer, som igjen omfatter flere reseptorsubtyper (beta-1-, beta-2-, beta-3-, alfa-1A-, alfa-1B, alfa-1D, alfa-2A, alfa-2B, alfa-2C).

Agonistene har forskjellig selektivitet overfor de ulike adrenerge reseptorene. Det er også ulik reseptordistribusjon i ulike vev. Dessuten kan maksimaleffektene variere mellom agonistene. Dopamin gitt som legemiddel stimulerer i tillegg til adrenerge reseptorer også perifere dopaminreseptorer selv om den kliniske betydningen er omstridt. De nevnte forhold gjør at de adrenerge agonistene har forskjellige virkningsprofiler.

De tre hovedtypene adrenerge reseptorer er koblet til forskjellige signalsystemer: Stimulering av betareseptorene virker via signalmolekylet cAMP, stimulering av alfa-1-reseptorene via inositoltrisfosfat, diacylglyserol og myosin lett-kjede kinase, mens stimulering av alfa-2-reseptorer hemmer produksjonen av cAMP og med dette frigjøring av noradrenalin i sympatiske nerveendinger.

Hjertets funksjoner (kontraksjon, relaksasjon, frekvens, ledningshastighet) og metabolisme økes for det meste ved stimulering av beta-1-reseptorer, men også i noen grad ved stimulering av beta-2-reseptorer (spesielt i sinusknuten, hvor stimulering gir frekvensøkning). Betareseptorstimulering i hjertet øker O₂-behovet mer enn arbeidet («oxygen waste»), øker pacemakeraktiviteten (automati) og reduserer refraktærperioden (økt arytmirisiko). Ved koronarsykdom vil betareseptorstimulering fremkalle/forverre myokardiskemi pga. økt O₂-behov og nedsatt perfusjon (pga. økt frekvens og kontraksjon).

Hjertets kontraksjonskraft økes i moderat grad av alfa-1-reseptorstimulering som også aktiverer ekspresjon av en rekke gener i hjertet og gir bl.a. hypertrofi. Betydningen av alfa-1-reseptorstimulering i myokard øker hos pasienter med alvorlig hjertesvikt da beta-1-reseptorene er nedregulert og pasienten er behandlet med en betareseptorantagonist.

Vasodilatasjon fremkalles ved stimulering av beta-2-reseptorer, mens vasokonstriksjon fremkalles ved stimulering av alfa-1- og alfa-2-reseptorer, men for medikamenter som stimulerer alfa-2-reseptorene dominerer den sympatikushemmende effekten.

Forskjellen på noradrenalin (NA) og adrenalin (A) er i all hovedsak ulik affinitet til beta-2-reseptorer:

• alfa₁-AR: A ≥ NA >> isoprenalin (Iso)
• alfa₂-AR: A ≥ NA >> Iso
• beta₁-AR: Iso > A = NA
• beta₂-AR: Iso > A >> NA

Bronkiedilatasjon skjer fortrinnsvis ved stimulering av beta-2-reseptorer.

Stimulering av presynaptiske alfa-2-reseptorer på sympatiske nerveender hemmer frigjøringen av noradrenalin. Substansene som stimulerer reseptorene indirekte (f.eks. efedrin), gjør dette ved å øke frigjøringen av noradrenalin fra nerveendene. Stimulering av perifere dopaminreseptorer gir vasodilatasjon i noen karområder (D₁-reseptorer) og redusert frigjøring av noradrenalin fra nerveender (D₂-reseptorer), men effekten på dopaminreseptorer ser ut til å være uten klinisk betydning (se dopamin).

OBS: Bruk av adrenerge agonister ved akutt hjertesvikt, inkludert kardiogent sjokk, bør gjøres med stor forsiktighet, spesielt når det foreligger myokardiskemi. Alltid væsketilførsel først for optimalisering av venstre ventrikkels fylningsvolum. Inotrope legemidler (bør gis i sentral vene) medfører økt oksygenforbruk, uheldig høye kalsiumnivåer i hjertecellene, arytmitendens samt økt mortalitet. Bruk lavest mulig dose som opprettholder organperfusjon.

Flere studier har vist at bruk av adrenalin er assosiert med refraktært sjokk, organsvikt og laktacidose sammenlignet med noradrenalin. Gjeldene retningslinjer og klinisk praksis tilsier bruk av noradrenalin som førstevalg ved behov for vasokonstriksjon, dobutamin eller levosimendan ved behov for inotropi eller en kombinasjon av disse. Bruk av adrenerge agonister frarådes hos pasienter som ikke er i sjokk eller har tegn til organ-hypoperfusjon.

Absorberes langsomt ved subkutan injeksjon pga. uttalt karkonstriksjon. Tas opp i nerveendinger. For øvrig som adrenalin, se Adrenalin.

Septisk og kardiogent sjokk preget av hypotensjon og organhypoperfusjon hvor både vasokonstriksjon og hjertestimulering er påkrevet. Må administreres og overvåkes av personell med spesialkompetanse. Forutsetter hemodynamisk overvåkning. Ved behov for høye doser og fortsatt lav systemisk karmotstand kan en vurdere kombinasjon med vasopressin.

0,01–1,0 (vanligvis 0,03–0,3) μg/kg kroppsvekt/minutt.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk og behandling: Se ev. Adrenalin eller kontakt Giftinformasjonen.

Takykardi, arytmier, koronar iskemi, spasme av koronarkar og hjerteinfarkt. Nedsatt perifer sirkulasjon, obs. nyrefunksjon. Risiko for hypertensjon. Uro, angst, tremor, hodepine, svimmelhet. Cerebral blødning. Høy dosering (>0,5 μg/kg kroppsvekt/minutt) kan gi kraftig perifer vasokonstriksjon og kan føre til gangrenutvikling hos pasienter med alvorlig perifer arteriell insuffisiens. Ekstravasal injeksjon kan gi lokal vevsnekrose.

Arytmier, digitalisforgiftning, tyreotoksikose og koronarsykdom, pga. risiko for forverring. Ved alvorlig iskemi/nekrose som følge av ekstravasering kan fentolamin gis lokalt (ikke-selektiv alfa-adrenerg reseptorantagonist).

Hypertensjon, alvorlige arytmier, særlig ventrikulære, pga. risiko for forverring. Ved samtidig bruk av ikke-selektive betareseptorantagonister eller trisykliske antidepressiva og andre antidepressiva som hemmer noradrenalinopptaket i synapsene pga. forsterkede vasokonstriktive og kardiale effekter. Obstruktiv kardiomyopati, aorta- eller pulmonalstenose. Perifere karlidelser. Graviditet, pga. nedsatt perifer sirkulasjon.

Felles for Adrenerge agonister:

Graviditet: Kortvarig bruk av ikke-selektive agonister i krisesituasjoner: Mangelfulle data.

Amming: Opplysninger vedrørende systemisk bruk ved amming mangler.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen