Ipilimumab er et humant monoklonalt antistoff (IgG1κ) som blokkerer signalet fra cytotoksisk T-lymfocyttantigen-4 (CTLA-4 (=CD152)), en negativ regulator av T-celle-aktivering. Ipilimumab vil dermed øke T-cellemediert immunrespons.

Halveringstiden er ca. 15 dager.

Spesialistoppgave. For utdypende, se SPC.

Melanom, nyrecellecarsinom, NSCLC, malignt peluralt mesoteliom, mismatch repair deficient (dMMR) eller mikrosatellitt instabilitets-hløy (MSI-H) kolorektalkreft, plateepitelkarsinom i øsofagus, hepatocellulært karsinom (i kombinasjon med nivolumab).

Ipilimumab administreres intravenøst. Anbefalt dosering er 3 mg/kg, administrert i løpet av en 90-minuttersperiode, hver 3. uke, totalt 4 doser.

Toksisitet: Voksne: 20 mg/kg har vært tolerert terapeutisk.

Klinikk og behandling: Se Monoklonale antistoffer nedenfor.

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

Ipilibumab er oftest forbundet med bivirkninger som skyldes økt immunaktivitet. De vanligste bivirkningene er diaré, utslett, kløe, feber, tretthet, kvalme, oppkast, redusert appetitt og abdominalsmerter. Hoste, dyspné, hypotensjon og leverpåvirkning i form av økte aminotransferaser og økt bilirubin i blod er også vanlig. Alvorlige bivirkninger som leversvikt, nyresvikt, hypotyreoidisme, kolitt, hypofysitt og alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle immunrelaterte bivirkninger.

Graviditet: Opplysninger om bruk ved graviditet mangler. Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler. Immunglobuliner (IgG) passerer placenta og utskilles i morsmelk. Tilbakeholdenhet anbefales ved amming pga. en mulig effekt på immunsystemet.

Leverfunksjonstester og tyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose. Alle tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkludert diaré og kolitt, skal vurderes under behandlingen. Ipilimumab skal brukes med forsiktighet hos pasienter med autoimmune sykdommer.

Prevensjon. Bivirkninger.

Yervoy®.

Graziani G, Tentori L, Navarra P (2012): Ipilimumab: a novel immunostimulatory monoclonal antibody for the treatment of cancer. Pharmacol Res 65, 9-22.

Hanaizi Z, van Zwieten-Boot B, Calvo G, Lopez AS, van Dartel M, Camarero J, Abadie E, Pignatti F (2012): The European Medicines Agency review of ipilimumab (Yervoy) for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults who have received prior therapy: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 48, 237-242.

Lens M, Testori A, Ferucci PF (2012): Ipilimumab targeting CD28-CTLA-4 axis: new hope in the treatment of melanoma. Curr Top Med Chem 12, 61-66.

Trinh VA, Hwu WJ (2012): Ipilimumab in the treatment of melanoma. Expert Opin Biol Ther 12, 773-782.

Immunstimulerende humanisert IgG1 monoklonalt antistoff, som spesifikt retter seg mot «signalerings-lymfocytt-aktiverings-molekyl-familiemedlem 7» (SLAMF7)‑proteinet. SLAMF7 utrykkes i stor grad på celler med myelomatose, uavhengig av cytogenetiske avvik. SLAMF7 er også uttrykt på NK-celler, normale plasmaceller og andre immunceller, inkl. noen undergrupper av T‑celler, monocytter, B‑celler, makrofager og plasmacystoide dendrittiske celler. SLAMF7 er ikke påvist i normalt, solid vev eller i hematopoetiske stamceller. Elotuzumab aktiverer NK-celler direkte gjennom både SLAMF7‑signalveien og Fc‑reseptorer, og forsterker dermed aktiviteten mot myelomcellen in vitro.

Elotuzumab retter seg også mot SLAMF7 på myelomceller og ved interaksjoner med Fc-reseptorer på spesifikke immunceller muliggjør interaksjon med NK-celler. Dette gir celledød av myelomceller via antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og makrofagmediert antistoffavhengig cellulær fagocytose (ADCP). I prekliniske modeller har elotuzumab vist synergistisk aktivitet i kombinasjon med lenalidomid, pomalidomid eller bortezomib.

Ikke-lineær farmakokinetikk med avtagende clearance ved doseøkning fra 0,5‑20 mg/kg kroppsvekt hos pasienter med myelomatose. Metabolisme: Ikke fastslått. Det forventes at elotuzumab degraderes til mindre peptider og aminosyrer via katabolske prosesser. Se SPC for utdypende.

Metabolisme via CYP450‑enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer forventes ikke.

1. I kombinasjon med lenalidomid og deksametason til behandling av myelomatose hos voksne som har fått minst én tidligere behandling.
2. I kombinasjon med pomalidomid og deksametason til behandling av voksne med tilbakevendende og refraktær myelomatose som har fått minst to tidligere behandlinger, inkl. lenalidomid og en proteasomhemmer, og sykdomsprogresjon er vist med siste behandling.

Se Nasjonalt handlingsprogram for maligne blodsykdommer og Nye metoder for detaljer.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandling bør igangsettes og følges opp av lege med erfaring i behandling av myelomatose.

Premedisinering for forebygging av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), håndtering av IRR, dosering ved kombinasjon med lenalidomid og deksametason, dosering ved kombinasjon med pomalidomid og deksametason, samt dosering til spesielle populasjoner, se SPC.

Elotuzumab kan påvises i serumproteinelektroforese (SPEP) og ved immunfiksering i serum hos myelompasienter, og kan interferere med riktig responsklassifisering. Tilstedeværelse av elotuzumab i serum kan gi en liten topp i begynnelsen av gamma regionen på SPEP, som tilsvarer IgGƙ ved immunfiksering i serum. Interferensen kan påvirke vurderingen av komplett respons (KR) og mulig tilbakefall fra KR hos pasienter med IgG-kappa myelomprotein.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 20 mg/kg ble godt tolerert i kliniske studier.

Klinikk og behandling: Som for Monoklonale antistoffer

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

Svært vanlige: Lymfopeni, diaré, fatigue, feber, nasofaryngitt, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon, hoste, hodepine og redusert vekt.

Vanlige: Leukopeni, brystsmerter, nattesvette, overfølsomhet, herpes zoster, DVT, smerter i orofarynks, hypoestesi, humørforandringer og infusjonsrelatert reaksjon.

Se SPC for utfyllende.

Infusjons-relatert reaksjon (IRR): Premedisinering skal gis før infusjon. Ved symptom på IRR ≥grad 2, skal infusjonen avbrytes og hensiktsmessige medisinske og støttende tiltak igangsettes. Elotuzumab kan gjenopptas med redusert infusjonshastighet når reaksjonen har gitt seg. Svært alvorlige IRR kan kreve permanent seponering og medisinsk akuttbehandling.

Infeksjoner: Pasienten bør overvåkes og infeksjoner håndteres med standardbehandling.

Sekundære primære maligniteter (SPM): Forbundet med lenalidomid og er mer uttalt ved kombinasjonen elotuzumab + lenalidomid + deksametason enn ved lenalidomid + deksametason alene. Pasienten bør overvåkes for utvikling av SPM.

Se SPC for utfyllende.

Se DMPs interaksjonssøk.

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC pkt. 6.1.

Preparatomtalene for lenalidomid, pomalidomid og deksametason som brukes i kombinasjon med elotuzumab skal gjennomgås før oppstart av behandling.

Graviditet: Bør ikke brukes av kvinner i fertil alder, med mindre klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Elotuzumab gis i kombinasjon med lenalidomid, som er kontraindisert under graviditet. Ved kombinasjon med lenalidomid eller pomalidomid er det risiko for fosterskade, inkl. alvorlige livstruende fødselsdefekter. Pasienter som får elotuzumab i kombinasjon med lenalidomid eller pomalidomid bør følge det graviditetsforebyggende programmet for hhv. lenalidomid eller pomalidomid.

Amming: Utskillelse i morsmelk forventes ikke. Elotuzumab gis i kombinasjon med lenalidomid eller pomalidomid, og amming skal opphøre pga. lenalidomid eller pomalidomid.

Fertilitet: Effekt på fertilitet er ukjent.

For detaljer, se SPC.

Prevensjon. Bivirkninger.

Se Nye Metoder Elotuzumab.

Primær ekspresjon av cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen (CTLA-4) er på overflaten av T-lymfocytter. Interaksjon mellom CTLA-4 og ligandene CD80 og CD86, begrenser effektor-T-celleaktivering gjennom en rekke mekanismer, primært ved å begrense kostimulerende signalering gjennom CD28. Tremelimumab er et selektivt humant IgG2-antistoff som blokkerer CTLA-4-interaksjonen med CD80 og CD86, og som dermed forsterker T-celle-aktivering og –proliferasjon. Kombinasjonen av tremelimumab (CTLA-4-hemmer) og durvalumab (PDL-1-hemmer) gir forbedret antitumorrespons ved metastatisk ikke-småcellet lungekreft og hepatocellulært karsinom.

Fordeling
Estimert clearance (CL) for tremelimumab som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler i doseområdet ≥75 mg (eller 1 mg/kg) hver 3. eller 4. uke er 6,33 liter.

Halveringstid
Terminal t_1/2 er ca. 14,2 dager.

Metabolisme
De primære eliminasjonsveiene for tremelimumab er proteinkatabolisme via retikuloendotelsystemet eller målmediert disposisjon.

Utskillelse
Estimert clearance (CL) for tremelimumab som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler i doseområdet ≥75 mg (eller 1 mg/kg) hver 3. eller 4. uke er 0,309 liter/daglig.

1. I kombinasjon med durvalumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert eller inoperabel hepatocellulært karsinom (HCC).
2. I kombinasjon med durvalumab og platinumbasert kjemoterapi til førstelinjebehandling hos voksne med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) uten sensibiliserende EGFR-mutasjoner eller ALK-positive mutasjoner.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandlingen må startes opp og overvåkes av en lege med erfaring i kreftbehandling. Doseøkning eller -reduksjon anbefales ikke under kombinasjonsbehandlingen. Tilbakeholdelse av dose, eller seponering, kan være nødvendig ut ifra individuell sikkerhet og toleranse.

For dosering og administrasjon ved Avansert eller inoperabel HCC og metastatisk NSCLC, se pkt 4.2 i SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger. Se Monoklonale antistoffer i kreftbehandling nedenfor.

Behandling: Symptomatisk behandling. Se Monoklonale antistoffer i kreftbehandling nedenfor.

Felles for Monoklonale antistoffer i kreftbehandling:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler.

Klinikk for gruppen: Toksiske effekter under infusjonen er vanlig (f.eks. frysning, feber, ansiktsrødme, hjertebank, hudutslett, anafylaksi og ev. angioødem). Kvalme, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Hematologiske endringer, infeksjoner, hjerte- og kartoksisitet, hudreaksjoner (inkl. alvorlige), uttalt tretthet og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Symptomatisk behandling. Ev. hematologisk oppfølging (lang tid).

Bivirkningsprofilen er noe forskjellig avhengig av indikasjon og ev komedikasjon, se derfor pkt. 4.8 side 11-19 i SPC.

Immunmediert organaffeksjon i lunger, lever, tarm, endokrine organer (inkl. ketoacidose, diabetes mellitus type 1), hypofyse, nyrer, hud, hjerte, pankreas, nervesystemet osv.

Se SPC pkt. 4.4 for utfyllende.

Se DMPs interaksjonssøk for tremelimumab.

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Tremelimumab har potensiale til å påvirke graviditeten og kan gi fosterskader. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet. Humant IgG2 krysser placenta. Tremelimumab anbefales ikke under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose.

Amming: Overgang i morsmelk, absorpsjon, effekter på spedbarn som ammes eller effekten på melkeproduksjonen, er ukjent. Humant IgG2 skilles ut i human morsmelk. En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med tremelimumab og i minst 3 måneder etter siste dose.

Fertilitet: Effekten av tremelimumab på fertilitet er ukjent. Det er sett mononukleær celleinfiltrasjon i prostata og livmor i toksisitetsstudier ved gjentatte doser.

For detaljer, se pkt. 4.6 i SPC.

Prevensjon. Bivirkninger.

Se Nye Metoder tremelimumab.