Metotreksat

Se også Antimetabolitter

Metotreksat er et antifolat som binder seg til og hemmer dihydrofolat reduktase og noen andre enzymer, bl.a. tymidylat syntase. Dihydrofolat reduktase omdanner folat til tetrahydrofolat (den aktive folatformen i cellene). Adekvat tilgang på tetrahydrofolat er essensielt for alle celler, og høy konsentrasjon av metotreksat leder til redusert omdannelse til tetrahydrofolat, redusert DNA‑syntese og celledød. Legemidlet har aktivitet mot mange typer neoplastiske celler. Etter transport inn i cellen blir metotreksat (i likhet med folat) koblet enzymatisk til polyglutamater. Det blir derved mer aktivt og retineres og akkumuleres i høyere grad intracellulært. Celler med høy kapasitet for slik polyglutamatkobling har høy sensitivitet for metotreksat. Metotreksat har også betydelig antiinflammatorisk og immunsuppressiv effekt gjennom sine effekter på betennelsesceller og immunceller. Det virker noe svakere immunsuppressivt, men sterkere antiinflammatorisk enn syklofosfamid og azatioprin. Den antiinflammatoriske effekten utøves trolig ikke over hemning av dihydrofolat reduktase, men ved økt dannelse av adenosin, som hemmer visse betennelsesprosesser.

Biotilgjengeligheten er opptil 90 % ved peroral tilførsel av lave doser, men synker til 15 % ved doser over 80 mg/m². Utskilles hovedsakelig via nyrene, opptil 90 % umetabolisert, ved aktiv tubulær sekresjon. Halveringstiden er ved lave doser 3–10 timer, ved høye doser 8–15 timer. Eliminasjon av metotreksat kan være forsinket ved større mengder ascites og pleuraeksudat.

Se SPC for det enkelte preparat for detaljer.

1. Onkologi: Akutt lymfatisk leukemi hos barn og voksne. Høygradig maligne lymfomer, fortrinnsvis non‑Hodgkin lymfom. Flere typer solide tumores, bl.a. osteogene sarkomer og visse andre sarkomer, koriokarsinom, brystkreft, blærekreft og hode‑/halskarsinomer.
2. Antiinflammatorisk og immunsupprimerende behandling: Lavdosert metotreksat brukes bl.a. ved særlig refraktære tilfeller av psoriasis/psoriatisk artritt, revmatoid artritt, polymyositt, Crohns sykdom o.a.

1. Onkologi: Metotreksat kan gis peroralt, parenteralt eller intratekalt. Intratekal injeksjon benyttes ved påvist eller estimert risiko for CNS-metastaser fordi metotreksat passerer blod-hjerne-barrieren dårlig.
   1. Konvensjonell dosering hos voksne er av størrelsesorden 25–50 mg/m² intravenøst eller intramuskulært per uke, fordelt på en eller flere dager. Hos barn er en vanlig dose 20 mg/m² en gang i uken. Se spesiallitteratur.
   2. Høydosebehandling: På enkelte indikasjoner brukes langt høyere doser metotreksat (opp til mange gram, gitt som infusjon) etterfulgt av tilførsel av folinat (som er en aktiv folatanalog) som motgift («leucovorinredning»). Hensikten er å gi en kortvarig, intens metotreksateffekt. Tidspunkt, dose og varighet av folinatbehandlingen avhenger av metotreksatdose og -plasmanivå. Slik behandling gis bl.a. ved akutt lymfatisk leukemi hos barn og voksne (induksjonsbehandling), maligne lymfomer og osteosarkomer.
      Bruk av slike massive doser metotreksat er dødelig dersom de ikke etterfølges av folinat. Eliminasjonskapasiteten er et problem ved høydoseterapi og krever nøye monitorering av metotreksatkonsentrasjon i blod og spesielle tiltak som hydrering og urinalkalisering. Høydosebehandling må bare gis på spesialavdelinger som har erfaring og tilgang til fortløpende analyse av metotreksatkonsentrasjonen i plasma. NB! Prehydrering og urinalkalisering er essensielt! (Se nedenfor).
   3. Intratekal behandling gis både profylaktisk og ved påvist sentralnervøs affeksjon ved visse former av leukemi og malignt lymfom. Vanlig dosering til voksne er 12–15 mg. Se spesiallitteratur.
2. Antiinflammatorisk/immunsuppressiv behandling: Vanligste dose er 7,5–15 mg per uke. Metotreksat tas som én dose, uavhengig av måltid. Det er viktig å presisere overfor pasienten at medikamentet kun skal tas en dag i uken, da det er rapportert om dødsfall etter at pasienter feilaktig har tatt tablettene hver dag. Folat gis vanligvis på ukens øvrige seks dager når metotreksat gis som en ukentlig dose. Det vanligste er å starte med laveste dose metotreksat og øke etter 1–2 måneder hvis effekten uteblir. Lavdosert metotreksat i antiinflammatorisk behandling kan kombineres med glukokortikoider eller ikke steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID). Kombinasjon med NSAID, som kan svekke nyrefunksjonen og dermed også metotreksateliminasjonen, kan være farlig, særlig hos eldre pasienter.

Ingen behandlingspause nødvendig ved elektiv kirurgi ved behandling med metotreksat for juvenil idiopatisk artritt, se OUS NAKBUR, sist revidert november 2020.

Toksisitet: Høy toksisitet ved små inntak flere dager på rad, eller ved enkelteksponeringer hvis den eksponerte har risikofaktorer (særlig nyresvikt). Flere dødsfall har forekommet. Daglig inntak av metotreksat i 3 påfølgende dager eller mer kan gi alvorlig forgiftning. Laveste kjente dose til voksne som har gitt dødsfall, er 2 mg daglig i 6 dager og 2,5 mg hver 12. time i 6 dager. Økt risiko ved bl.a. redusert nyrefunksjon, interaksjoner, folatmangel, leversvikt, infeksjon, Downs syndrom, hypoalbuminemi, underernæring og høy alder. Lav terskel for kontakt med Giftinformasjonen.

Barn og voksne: Selv store perorale enkeltdoser forventes ikke å gi forgiftning hvis den eksponerte ikke har risikofaktorer, kontakt Giftinformasjonen for hjelp til vurdering. Ved enkeltdose er motgift (folinsyre/levofolinsyre) bare indisert ved massive overdoser eller hvis den eksponerte har risikofaktorer. Dobbel terapeutisk dose eller dose tatt 2 påfølgende dager ved lavdoseterapi, krever ingen tiltak.

Klinikk: Vær oppmerksom på lang latenstid (5–9 dager) før uttalt forgiftningsklinikk oppstår. Lett forgiftning gir reversibel leverpåvirkning, lettere endringer i blodbildet, slimhinnepåvirkning og økt infeksjonsfare. Alvorlig forgiftning gir uttalt immunsuppresjon med oliguri, feber, uttalte slimhinneskader, hemorragisk enteritt, nyreskade, sjokk, hudinfeksjoner og pancytopeni. Infeksjoner kan opptre sent i forløpet. Sepsis er ofte dødsårsak.

Behandling: Ventrikkeltømming kun kort tid etter inntak av massive doser (se Ventrikkeltømming – praktisk veiledning. Kull anbefales ikke. Antidot (folinsyre) peroralt. Hydrering og alkalinisering av urinen (pH 7-8). Ved indikasjon gi folinsyre (kalsiumfolinat) eller levofolinsyre (dinatriumlevofolinat) i.v. som antidot så tidlig som mulig. Merk at folsyre ikke er effektivt som antidot.

Behandling kan være nødvendig i mange dager. Symptomatisk behandling og lang observasjonstid/oppfølging. Følg blodbildet, lever- og nyrefunksjonen. Mål serumkonsentrasjonen av metotreksat etter 12, 24 og 48 timer og videre daglige målinger til konsentrasjonen er < 0,01 μmol/liter.

De vanligste bivirkningene skyldes oro‑gastrointestinal toksisitet og viser seg gjerne etter 2–3 dager som anoreksi, ulcererende gingivo-stomatitt, faryngitt, magesmerter, diaré. (Kvalme er som regel relativt lite uttalt ved konvensjonell metotreksatdosering.)

Beinmargsuppresjon med leukopeni og ev. trombocytopeni er også vanlig, men sees oftest ved noe høyere doser enn de som gir de gastrointestinale symptomene, og starter noen dager senere.

Ved høydoseterapi (se ovenfor) er det risiko for nyreskade, som også innebærer fare for en ond sirkel ved kompromittert eliminasjon og ytterligere nefrotoksisitet (og annen skade). Skikkelig hydrering (3 liter/m²/24 timer) og urinalkalisering (pH ≥ 7) reduserer faren for nyreskade og skal startes i god tid før metotreksat tilføres.

Akutt pneumonitt med lungefibrose er en potensielt farlig komplikasjon som kan komme når som helst og selv ved lave doser, og som ikke alltid er reversibel. Langtidsbehandling med lave doser kan gi utvikling av leverfibrose/levercirrhose. Leveraffeksjon med forhøyede leverenzymer er vanlig, særlig ved langvarig dosering, og selv i lave doser. Ved doser over 10 g/m² ser man betydelig forhøyede transaminaser hos de fleste pasientene, men forandringene er reversible. Alopeci er vanlig ved høye doser.

Faren for toksiske effekter av metotreksat øker hvis virkningen av stoffet blir protrahert pga. forsinket eliminasjon ved f.eks. nedsatt nyrefunksjon, bruk av probenecid eller ved pleuraeksudat og/eller ascites (fordi metotreksat retineres). Intratekal administrasjon kan medføre både akutt og kronisk CNS‑toksisitet.

Graviditet: Metotreksat er sterkt embryotoksisk og skal ikke brukes hos gravide. Se Graviditet og legemidler M. Før planlagt graviditet seponeres metotreksat i minst 3 måneder. Amming: Ved antirevmatisk behandling er amming ikke strengt kontraindisert, men amming bør utsettes en dag etter legemiddelinntak.

Kontrollere nyrefunksjon (obs. eldre) og leverfunksjon før behandling. Stor forsiktighet ved samtidig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) og andre legemidler som i likhet med metotreksat kan svekke nyrefunksjonen og dermed gi risiko for nyreskade og forhøyede nivåer av metotreksat, med økt risiko for bivirkninger. Kombinasjon med trimetoprim eller trimetoprim-sulfa kan også øke toksisiteten av metotreksat. Forsiktighet også ved bruk av potensielt levertoksiske legemidler eller kjent høyt forbruk av alkohol. Metotreksat kan redusere utskillelsen av cisplatin med 50 %. Se Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Betydelig lever- eller nyresvikt. Graviditet.

Se Bivirkninger av immunterapi. Blodbildet, nyre- og leverfunksjon før og under behandling. Målinger av serumkonsentrasjon av metotreksat ved høydosebehandling.

Følgende prøver tas hver eller hver annen uke de første 3 månedene av lavdosebehandling: Hb, hvite blodlegemer, trombocytter, ALAT, ASAT, serum-kreatinin. Ved stabil dose og stabile blodprøver (f.eks. etter ca. 3 måneder) gås over til månedlige blodprøvekontroller. Ved kumulative doser som kommer opp i totalt 2–3 g og ved vedvarende forhøyete transaminaseverdier kan det være aktuelt med leverbiopsi ved langtidsbehandling. Transaminasestigning opptil to ganger normale verdier sees ofte og bør kunne aksepteres uten doseregulering, men ved høyere verdier anbefales forbigående reduksjon av dosen eller kortvarig seponeringspause. (Gjelder ikke høydose metotreksatbehandling) NB! Alkoholanamnese.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Observere og rapportere om lunge- og infeksjonsymptomer, blødninger. Følge kontrollopplegg og rapportere uventede sykdomssymptomer. Interaksjoner med vanlige legemidler som NSAID, acetylsalisylsyre og trimetoprim-sulfa. Stor forsiktighet med levertoksiske legemidler og alkohol. Prevensjon.