Litium

Litium er et grunnstoff og gis i form av et salt. Effekten av litium for behandling av mani ble oppdaget i 1949 og er det første medikamentet som ble tatt i bruk for å behandle bipolar lidelse. Litium kan startes opp både som fasebehandling i maniske og depressive faser ved bipolar lidelse type 1, gjerne som tillegg til andre medikamenter, men har best effekt som stabiliserende og forebyggende behandling. Litium kan også prøves ved bipolar lidelse type 2, men effekt har ikke samme evidens som for bipolar lidelse type 1. Litium kan også brukes som tilleggsbehandling ved vanskelig behandlbar unipolar depresjon, samt ved schizoaffektiv lidelse. I tillegg er det dokumentert at litium reduserer risikoen for selvmord hos pasienter med bipolar lidelse type 1 og kan også ha en nevroprotektiv effekt ved å øke nevrogenese og nevrobeskyttende faktorer.

Litiums virkningsmekanisme ved behandling av mani er ukjent og det er flere hypoteser som forklaring av effekt. Litium ser ut til å påvirke flere nevrotransmittersystemer, inkludert noradrenerge, dopaminerge, serotonerge og gabaerge systemer. Andre budbringersystemer, inkludert syklisk adenosinmonofosfat og syklisk guanosinmonofosfat, påvirkes også.

Litium blir godt absorbert og har tilnærmet 100% biotilgjengelighet og elimineres renalt der halveringstiden er avhengig av renal eliminasjonskapasitet. Litium har lang distribusjonsfase. Serumkonsentrasjonsmåling baseres på blodprøve tatt 12 timer (11-13 timer) etter kveldsdose. Halveringstiden er cirka 24 timer (men varierer fra pasient til pasient og øker ved økende alder og redusert nyrefunksjon). Steady state oppnås 4-5 dager etter doseendring. Dehydrering vil gi høyere litiumkonsentrasjon med risiko for toksisitet. Økt saltinntak vil gi økt utskillelse av natrium og dermed også litium, med den konsekvens at serumkonsentrasjonen av litium kan bli lavere.

1. Litium kan ha forebyggende effekt både i forhold til mani, hypomani og depresjon. Litium er det medikamentet som har best dokumentert effekt som forebyggende behandling ved bipolar lidelse type 1, men gir ikke ønsket effekt for alle (ca 1/3 er litiumrespondere og har god forebyggende effekt, 1/3 har delvis effekt og 1/3 har lite eller ingen effekt til tross for god etterlevelse og anbefalt litiumnivå).
2. Litium kan ha effekt som behandling ved både maniske og depressive faser ved bipolar lidelse, gjerne i kombinasjon med andre medikamenter.
3. Litium kan ha forebyggende effekt i forhold til selvmord og selvmordsforsøk ved bipolar lidelse.
4. Litium kan forsøkes som tillegg til antidepressiva hos pasienter med behandlingsresistent depresjon (TRD). Selv om dette ikke er en godkjent indikasjon, er det en anerkjent behandling av vanskelig behandlbare depresjoner.

Behandlingen gjennomføres ved at en tar litium tabletter morgen og kveld (to-dosering), eller kun om kvelden (en-dosering). En-dosering kveld er antatt å ha best effekt og medføre minst bivirkninger på kort og lang sikt. Litium depotformulering ansees som best i forhold til bivirkninger, S-litium og etterlevelse.

• Ved en-dosering kveld: Start med 83 mg kveld.
• Ved to-dosering: Start med 42 mg morgen og 42 mg kveld. For å sikre rett dose tas blodprøve 5-7 dager etter hver doseendring.

Videre dosering bestemmes ut fra blodprøvesvaret. I starten er det flere blodprøver inntil riktig dose er bestemt, deretter hver 1.-2. måned første året, deretter minimum hver 3. måned så lenge en bruker litium. Blodprøven skal tas 11-13 timer etter tablettinntak kvelden før.

Ved to-dosering av litium er det anbefalt litiumnivået mellom 0,6-0,9 mmol/L ved bipolar lidelse type 1. Ved en-dosering kveld er litium-nivået ca 25 % høyere enn ved to-dosering og ønsket nivå av litium er da mellom 0,75 til 1,1 mmol/L.

Ved vedlikeholdsbehandling av bipolar type 1 kan gjerne litiumnivået være i midtre til nedre del av anbefalt nivå. Om det er bipolar lidelse type 2, kan nivået være litt lavere. Om pasienten er 75 år eller eldre, kan doseringen halveres i forhold til hos yngre.

Ved sykdom med høy feber eller oppkast/diaré, bør litium hoppes over den dagen. Ved opphold i områder med høy varme og økt svetting, kan dosen midlertidig reduseres med 42 mg per dag.

Litium har liten terapeutisk virkningsbredde. Dette kan lett føre til både overdosering med potensielt farlig intoksikasjon og for lavt nivå med nye sykdomsfaser.

Det er kun ett litiumpreparat registrert i Norge; Lithionit som er et depotpreparat med litiumsulfat. Dette preparatet har lang halveringstid som medfører et jevnere serumnivå og kan doseres en gang daglig, om kvelden. Dette medikamentet har lavere risiko for bivirkninger enn short-acting litiumpreparater. Hvis en likevel velger å starte opp med et litium preparat som ikke er registrert, kan omregning av dose medføre risiko for feildosering. Ved bytte fra Lithionit til andre litiumpreparater, er omregning via molart innhold nødvendig for riktig dose.

Toksisitet: Overdoseringer er alvorligere for brukere av litium (oppnår toksiske intracellulære nivåer betydelig raskere). Alle terapeutiske brukere med akutt eller kronisk overdose bør til sykehus for å måle serumkonsentrasjonen. Kronisk overdose hos voksne brukere: S-litium 1,6–2,5 mmol/liter forventes lett, 2,5–3,5 mmol/liter forventes moderat til alvorlig og > 3,5 mmol/liter forventes alvorlig forgiftning (dialyse vurderes fra 3,0 mmol/liter).

Akutt overdose hos voksne ikke-brukere med normal nyrefunksjon: S-litium > 5–6 mmol/liter forventes alvorlig forgiftning, men betydelig variasjon.
Risikofaktorer er bl.a. dehydrering, hjertesvikt, redusert nyrefunksjon og enkelte legemiddelinteraksjoner (ACE-hemmere, NSAID og tiazider).
For inntak hos barn eller annen toksisitetsvurdering, ring Giftinformasjonen.

Klinikk: Utvikling av moderate og alvorlige symptomer kan skje langsomt og forsinket i forhold til serumlitiumverdien. Brå forverring er vanlig i kombinasjon med elektrolyttforstyrrelser.

Ved lett forgiftning: Kvalme, diaré, somnolens, forvirring, agitasjon, ataksi, tremor, hyperrefleksi og muskelsvakhet.

Ved moderat til alvorlig forgiftning: Rigiditet, muskelrykninger, nystagmus, delirium, elektrolyttforstyrrelser (eks. hypernatremi ved kronisk overdose, hyponatremi og hypokalemi ved akutt overdose), hypotensjon, EKG-forandringer, alvorlige arytmier, koma, kramper, hypertermi, sirkulasjons- og nyresvikt. Risiko for vedvarende komplikasjoner ved kronisk forgiftning.

Behandling: Ventrikkeltømming hvis indisert. Brekningsframkalling eller brekkmiddel er antakelig bedre egnet enn ventrikkelskylling da tablettene er store og vanskelige å få opp i ventrikkelsonden. Endoskopi med nett kan forsøkes. Kull binder ikke litium. Følg S-litium. Symptomatisk behandling. Følg og korriger væske- og elektrolyttbalansen. Unngå dehydrering. Dialyse, intermitterende eller kontinuerlig (CVVHD), fjerner litium, men indikasjonsstillingen er komplisert og Giftinformasjonen bør kontaktes. Følg S-litium også etter dialyse (pga. redistribusjon).

• Tremor: Fin tremor i hender og fingre er vanlig ved oppstart og da ikke et tegn på for høy dosering. Om det kommer i forløpet av behandlingen som et nyoppstått problem, er det gjerne et tegn på litt for høy serumkonsentrasjon.
• Løs mage: Ved diareproblemer som bivirkning av litium, kan dette bedres ved å ta litium sammen med Omega3 eller tran, eventuelt om kvelden. Ved kraftige symptomer kan loperamid prøves.
• Hyppigere vannlatning og økt tørste vil enkelte ha som en vedvarende eller avtagende problem. Væsketapet erstattes helst med vann, ikke kaloriholdig drikke, for å unngå vektøkning.
• Tørr munn og forandret smaksans kan forekomme
• Mild kvalme er gjerne et startproblem. Sterk kvalme og oppkast kan være tegn på intoksikasjon.
• Vektøkning: 3 av 10 personer kan ha en vektøkning på ca 4-10 kg.
• Psoriasis: Mennesker med psoriasis kan oppleve at tilstanden forverres etter oppstart med litium.
• Stoffskiftet: Litium kan endre stoffskiftet, som oftest hypotyreose. Hvis stoffskiftet blir for lavt og en vurderer at litium har bra effekt, gis tillegg av tyroksin.
• Nyrefunksjon: Langtids-behandling med litium kan hos noen være forbundet med endret nyrefunksjon, men få utvikler alvorlig nyresvikt. Noen studier viser at dosering av litium kun om kvelden kan redusere risikoen.

Graviditet: Risiko for ny sykdomsfase under svangerskap og spesielt rett etter fødsel, er høy ved bipolar lidelse type 1. I mange tilfeller vil derfor fordelene med litiumbehandling oppveie for en mulig økt risiko for påvirkning av barnet. Det er observert en mulig økning i risiko for hjertemisdannelser hos barnet ved eksponering i første trimester. Slike misdannelser er sjeldne, men når litium er brukt i første trimester bør det gis tilbud om utvidet prenatal diagnostikk med ultralydundersøkelse og ekkokardiografi i 16-20 svangerskapsuke. Bruk av litium i de to siste trimestrene antas ikke å være forbundet med økt risiko for misdannelser.

Det er så langt ikke funnet at det er økt risiko for abort eller fosterdød ved bruk av litium i svangerskapet. Det er heller ikke påvist negative langtidseffekter hos barn som er eksponert for litium i svangerskapet, men dette er i liten grad undersøkt. Doseringen av litium styres av serumkonsentrasjonsmålinger og må som regel økes gjennom svangerskapet. I andre og tredje trimester skal det tas blodprøver hver 4.uke inntil uke 36, deretter hver uke inntil fødsel for å unngå for lavt eller for høyt nivå av litium siden utskillelse av litium endres under graviditeten.

Ved bruk av litium mot slutten av svangerskapet, kan barnet bli født med nedsatt muskelkraft med dårlig sugeevne, nedsatt griperefleks og overflatisk respirasjon. De fleste symptomene går imidlertid over i løpet av 1 - 2 uker. Reduksjon av litiumdosen 1 uke før termin til den dosen en brukte før graviditeten, kan redusere symptomene. Den nye dosen vil da ligge nær opp til den dosen som er riktig å bruke etter fødselen. Det er spesielt viktig å følge opp med hyppige målinger av serumkonsentrasjonen av litium, samt stoffskifte og kreatinin, gjerne så ofte som 2 ganger per uke den første uken etter fødsel, deretter ukentlig de neste par ukene.

Amming: Generelt råd er at amming frarådes pga stor overgang av litium til morsmelk. Om diebarnet blir dehydrert, kan barnet få alt for høyt nivå av litium.

Fare for legemiddelinteraksjoner, se DMP interaksjonssøk for litium.

Kontraindikasjoner er markant/signifikant nyresvikt, lavt nivå av natrium, alvorlig dehydrering og markant/signifikant kardiovaskulær sykdom (kan i sjeldne tilfeller gi sinusknutedysfunksjon eller atrioventrikulærknute dissosiasjon).

Psoriasis, som litium kan forverre, er en relativ kontraindikasjon. En annen relativ kontraindikasjon er pasienter med ustabilitet og/eller rusmisbruk der det er fare for manglende oppfølging av blodprøver og medikamentinntak, samt fare for impulsive medikamentoverdoser.

NSAID og ibuprofen kan medføre økning av nivået av litium. Enkelte medikamenter brukt for hypertensjon og hjerte-karsykdom kan også føre til økning av nivået av litium og ved samtidig bruk er det nødvendig med hyppigere serumkonsentrasjonsmålinger.

Ved større operasjoner, bør litium avsluttes de siste 2 dagene før operasjonen.

Hos eldre over 75 år bør doseringen av litium reduseres til et lavere referanseområde pga økt passering over blodhjernebarrieren.

De fleste vil merke toksiske effekter når serumkonsentrasjonen overstiger 1,5 mmol/l, og nivåer over 2 mmol/l er assosiert med potensielt livstruende bivirkninger. Tegn på overdosering er oppkast eller diare, grovere skjelving i hendene, muskelsvakhet, svekket koordinasjon. Andre tegn er talevansker, uklart syn, forvirring eller krampeanfall. Ved uklare symptomer hos pasienter som står på litium, bør litiumspeil kontrolleres.

Ved behandlingsstart kontrolleres nyrefunksjon (s-kreatinin), tyreoideafunksjon (TSH, T4), kalsium, vekt og evt EKG. I starten er det flere blodprøver inntil riktig dose er bestemt. Prøve tas 5-7 dager etter hver doseendring, deretter hver 1.-2.måned første året, deretter minimum hver 3.måned så lenge en bruker litium. Blodprøven skal tas 11-13 timer etter tablettinntak kvelden før. Ved hver prøve tas s-litium, hver tredje måned måles s-kreatinin, TSH, T4 og kalsium. Med 1-2 års mellomrom kan fettstoffer i blodet og blodsukker måles, samt vekt (KMI) og blodtrykk iom kjent økt risiko for å utvikle hjerte-karsykdom og diabetes type 2 ved bipolar lidelse.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Ved eventuell avslutning av litium når en har god forebyggende effekt, bør en trappe ned dosen langsomt, gjerne over flere måneder. For de som har god forebyggende effekt av litium, er det betydelig økt risiko for nye sykdomsepisoder når litium trappes ned/avsluttes. Annen forebyggende behandling bør da vurderes, som kvetiapin depottabletter, valproat eller lamotrigin i kombinasjon med et antipsykotika.

Brå seponering av litium gir ikke abstinenssymptomer og om det vurderes at pasienten ikke har hatt noen effekt av litium til tross for anbefalt nivå av litium, kan medikamentet avsluttes uten nedtrapping.

Om en person blir stabil på litium, forsvinner effekten dersom litium seponeres. Litium har ingen kurativ effekt, kun forebyggende effekt.

Ved delvis effekt, enten ved akutt mani, depresjon eller i langtidsprofylakse, kan en bedre effekt ved å gi tillegg av et annet stemningsstabiliserende middel (lamotrigin, valproat, evt karbamazepin) eller et antipsykotisk middel (kvetiapin, aripiprazol, risperidon, olanzapin).

Opplysning og informasjon er et meget viktig element i behandlingen. Pasienten bør få skriftlig informasjon om bruk av litium ved oppstart og muntlig orientering om behandlingen, inkludert de viktigste bivirkninger og faresignaler, samt behov for endring av dosering ved overgang til saltfattig kost og reise til varmere strøk. Pasienten bør også informeres om at egenmedisinering med reseptfrie smertestillende midler som inneholder ibuprofen bør unngås, siden dette kan gi en kraftig økning i litiumnivået.