Nintedanib er en trippel-tyrosin-kinase inhibitor som interferer med flere prosesser nødvendig for fibrosedannelse så som proliferasjon, differensiering og migrasjon av fibroblaster samt sekresjon av ekstracellulær matrix. Dette skjer bl.a. via hemmet aktivering av fibroblast-vekstfaktor-receptor (FGFR) og platederivert-vekstfaktor-receptor (PDGFR).

Samtidig hemming av vaskulær endotelial vekstfaktor-receptor (VEGFR) hindrer spredning og overlevelse av endoteliale så vel som perivaskulære celler og er med på å forklare antiangiogenetisk effekt. Dette bidrar til at nintedanib også er klassifisert som et antineoplastisk middel, se Nintedanib.

Absorpsjon: C_max nås etter ca. 2-4 timer under ikke-fastende forhold. Steady state nås senest 1 uke etter doseringsstart. Absorberes 20% bedre når gitt sammen med mat enn på fastende mage. Proteinbinding: Ca. 98% in vitro, i stor grad til serumalbumin. Terminal halveringstid ca. 10-15 timer. Metabolisme: Primært ved hydrolytisk esterasespalting, deretter glukuronidering i lever. Fullstendig (>90%) utskilt via fæces og galle etter 4 dager.

Idiopatisk lungefibrose (IPF) hos voksne. Andre kroniske fibroserende interstitielle lungesykdommer (ILD) med en progressiv fenotype (PF-ILD), refusjonsberettiget etter egne kriterier. Systemisk sklerose assosiert interstitiell lungesykdom (SSc-ILD). Spesialistoppgave.

Nintedanib (Vargatef) har i kombinasjon med docetaksel indikasjon ikke-småcellet lungekreft, se Nintedanib.

Behandling skal initieres av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av IPF. Voksne: Anbefalt dose 150 mg 2 ganger daglig med ca. 12 timers mellomrom. Anbefalt daglig dose må ikke overskrides.

Bivirkninger håndteres ved symptomatisk behandling, dosereduksjon og midlertidig behandlingsavbrudd, inntil aktuell bivirkning tillater fortsatt behandling. Behandling kan gjenopptas med full eller redusert dose på 100 mg 2 ganger daglig. Dersom redusert dose ikke tolereres, bør behandlingen seponeres.

Lever-enzymer bør kontrolleres før start, månedlig første 3 måneder og deretter hver tredje måned. Ved avbrudd pga. økt ASAT/ALAT>3 × øvre normalnivå, kan behandlingen gjenopptas med redusert dose (100 mg 2 ganger daglig) når transaminaseverdiene har returnert til utgangsnivået. Denne dosen kan etter hvert økes til full dose.

Nedsatt leverfunksjon: Justering av startdosen er unødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B og C).

Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen er unødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt).

Barn og ungdom: Ingen data. Eldre: Ingen justering av innledende dose kreves.

Administrering: Bør tas til samme tid hver dag. Skal tas med mat, dvs. under eller straks før eller etter et måltid. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, beinmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), hjerteeffekter, infeksjon og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré, kvalme, abdominalsmerter. Lever/galle: Økte leverenzymer. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Oppkast. Lever/galle: Økt ALAT, ASAT og GGT. Stoffskifte/ernæring: Vekttap, nedsatt appetitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Hypertensjon. Lever/galle: Hyperbilirubinemi, økt ALP.

Nintedanib er et P-glycoprotein-substrat. Samtidig bruk av potente P-glycoprotein-hemmere eller CYP3A4 hemmere (ketoconazoler, erythromycin, verapamil) kan øke nintedanibeksponeringen. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandling av bivirkninger kan kreve avbrudd, dosereduksjon eller seponering av nintedanib.

Potente P-glycoprotein- eller CYP3A4-induktorer (rifampicin, carbamazepine, fenytoin) kan redusere nintedanibeksponeringen. Valg av alternativt legemiddel med ingen eller minimale P-glykoprotein-(og/eller CYP3A4)-induserende egenskaper bør overveies.

Overfølsomhet for innholdsstoffene, peanøtter eller soya.

Ev. samtidig tobakksrøyking kan redusere effekten, og røykeslutt anbefales på det sterkeste.

Gastrointestinale sykdommer: Første tegn på diaré bør behandles med hydrering og antidiarroika, som loperamid. Støttebehandling med antiemetika bør gis ved kvalme og oppkast. Behandlingsavbrudd eller dosereduksjon kan være nødvendig. Behandlingen kan gjenopptas med redusert eller full dose. Ved vedvarende, alvorlige symptomer bør behandlingen seponeres. Lever: Transaminase- og bilirubinnivåer skal måles før behandlingsoppstart og overvåkes under behandling. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering kan være nødvendig ved økte leverenzymnivåer. Behandlingen skal seponeres permanent ved kliniske tegn eller symptomer på leverskade.

Blødning: VEGFR-hemming kan være assosiert med økt blødningsrisiko. Pasienter med kjent risiko for blødning, inkl. pasienter som er arvelig predisponert for blødning eller som får full dose antikoagulantia bør kun behandles med nintedanib hvis forventet fordel oppveier potensiell risiko.

Tromboemboliske hendelser: Basert på virkningsmekanismen, økt risiko for tromboemboliske bivirkninger. Forsiktighet må utvises ved forhøyet kardiovaskulær risiko, inkl. kjent koronarsykdom. Behandlingsavbrudd bør vurderes ved tegn eller symptomer på akutt myokardiskemi.

Gastrointestinal perforasjon: Kan gi økt risiko for gastrointestinal perforasjon, og behandling bør seponeres permanent ved en slik utvikling.

Hypertensjon: Kan øke blodtrykket. Blodtrykk skal måles jevnlig og som klinisk indisert.

Sårtilheling:Kan svekke sårtilheling. Ved perioperativt avbrudd kan behandling gjenopptas etter klinisk vurdering av adekvat sårtilheling.

Soya: Inneholder soya. Peanøttallergikere kan ha økt risiko for alvorlige allergiske reaksjoner på soyapreparater.

Ofev SPC.

Antifibrotisk og antiinflammatorisk effekt, klassifisert som et immunsuppressivum. Hemmer fibroblastproliferasjon, produksjon av fibroserelaterte proteiner og cytokiner, spesielt transformerende vekstfaktor-beta (TGF-β) og platederivert vekstfaktor (PDGF). På denne måten hemmes biosyntese og akkumulering av ekstracellulær matriks.

Metaboliseres hovedsakelig via CYP1A2. Utskilles hovedsakelig via urin, 80 % i løpet av 24 timer. Halveringstid: ca. 2 timer.

Idiopatisk lungefibrose (IPF) hos voksne. Spesialistoppgave.

Dosering: Ved behandlingsstart bør dosen titreres til anbefalt døgndose på 9 kapsler per døgn over 14 dagers periode som følger: Dag 1 –7: 1 kapsel x 3. Dag 8 –14: 2 kapsler x 3. Fra dag 15: 3 kapsler x 3.

Anbefalt døgndose for pasienter med IPF er tre 267 mg kapsler tre ganger daglig sammen med mat, totalt 2403 mg/døgn. Doser over 2403 mg/døgn anbefales ikke.

Pasienter som mister > 14 påfølgende dager med pirfenidon behandling skal starte behandlingen på nytt ved å gjennomgå den innledende 2 ukers opptitreringen til anbefalt døgndose. Ved behandlingsavbrudd kortere enn 14 påfølgende dager kan dosen gjenopptas med forrige anbefalte døgndose uten titrering.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser.

Klinikk: GI-symptomer, utslett og leverpåvirkning. Forsterkning av øvrige rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Kvalme, utslett, tretthet, diaré, dyspepsi og lysfølsomhetsreaksjon. Vanlige: Øvre luftveisinfeksjon, urinveisinfeksjon, redusert appetitt, søvnløshet, svimmelhet, hodepine, søvnighet, hetetokter, dyspné, hoste, gastroøsofageal reflukssykdom, abdominalt ubehag, økte leverenzymer, kløe, erytem, myalgi, artralgi.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Som en forholdsregel bør bruk av pirfenidon under graviditet unngås. Amming: Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Leverfunksjonsprøver bør tas før oppstart av behandling, hver måned de første 6 månedene og deretter hver 3. måned. Ved signifikant økning i leveraminotransferaser bør dosen justeres eller behandlingen seponeres. Eksponering for direkte sollys (inkludert solarium) bør unngås eller begrenses ved behandling. Se spesialliteratur.

Samtidig bruk av fluvoksamin. Sterkt nedsatt leverfunksjon. Sterkt nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/minutt).

Esbriet SPC.