Øvrige midler ved cystisk fibrose finnes forskjellige steder i oppslagsverket; for fullstendig oversikt, se kapittelet Cystisk fibrose.

For utfyllende legemiddelomtale, se SPC. Aka "vanza triple".

Synergistisk virkende trippel kombinasjonspreparat bestående av deutivakaftor, vanzakaftor og tezakaftor.

Alle pasienter med cystisk fibrose (CF) har varianter i cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR) -genet. Genet koder for en ionekanal, CFTR, og mindre CFTR på celleoverflaten eller nedsatt funksjon av CFTR på celleoverflaten fører til redusert transmembranøs klorutskillelse. Dette gir salt-og vannfattig sekret fra eksokrine kjertler og er årsak til pasientens symptomer. Se Cystisk fibrose for utdypende.

Vanzakaftor og tezakaftor virker begge ved å øke mengden CFTR-proteiner på celleoverflaten, mens deutivakaftor virker ved å øke aktiviteten til de defekte CFTR-proteinene. Tilsammen fører dette til økt mengde og funksjon av CFTR-proteiner på celleoverflaten, som resulterer i økt CFTR-mediert kloridtransport.

Se SPC.

Cystisk fibrose (CF) hos personer fra 6 års alder som har minst én variant i CFTR-genet som ikke er av klasse I. Se SPC tabell 4 side 12-14.

Spesialistoppgave. Skal kun forskrives av lege med erfaring i behandling av cystisk fibrose.

Anbefalt dosering:

• Alder ≥6 år og vekt < 40kg: Tre tabletter med deutivakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/vanzakaftor 4 mg
• Alder ≥6 år og vekt ≥ 40 kg: To tabletter med deutivakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/vanzakaftor 10 mg

Se SPC for utdypende inkl. glemt dose. Merk spesielt endrede doseringsanbefalinger ved koadministrering av CYP 3A-hemmere (f.eks. verapamil, makrolider, ketokonazol m.fl.) angitt i SPC pkt 4.2 tabell 2.

Administrering: Peroral, en gang daglig. Bør tas sammen med fettholdig mat. Se pakningsvedlegg for eksempler.

Overfølsomhet overfor noen virkestoffene eller hjelpestoffene som er listet opp i SPC pkt. 6.1.

Tezakaftor

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Økte transaminaser, øvre luftveisinfeksjon (forkjølelse), inkludert tett og rennende nese, hodepine, smerter i munn eller hals, influensalignende sykdom, diaré og magesmerter.

Vanlige: Depresjon, angst, hudutslett.

I forbindelse med initiale studier, var stigning i ALAT og ASAT hyppigste årsak til seponering.

Se SPC pkt 4.8 side 9 og tabell 3 for utfyllende informasjon.

CYP3A-induktorer og CYP3A-hemmere: Se SPC pkt 4.4.

Se også DMP ev. Felleskatalogens interaksjonssøk for ATC-kode R07AX33.

Se SPC pkt 4.6 side 9.

Leveraffeksjon, depresjon og andre psykiske tilstander, redusert nyrefunksjon: Se SPC pkt 4.5.

Etter organtransplantasjon: Ikke utprøvet og derfor ikke anbefalt. Se SPC pkt 4.2 og 4.5.

Se Nye Metoder: ID2025_038 Vanzakaftor/tezakaftor/deutivakaftor (Alyftrek)

Selektiv forsterker av CFTR-proteinet. In vitro påvirker ivakaftor CFTR-kanalreguleringen slik at transporten av klorid over cellemembranen øker.

Maksimal plasmakonsentrasjon nås ca. 4,0 timer etter et måltid. Omfattende metabolisert, hovedsakelig av CYP3A. M1 og M6 er to hovedmetabolitter. Ca. 90 % elimineres i feces. Terminal halveringstid er ca. 12 timer.

Behandling av cystisk fibrose med spesifiserte mutasjoner, se SPC.

Beslutningsforum for nye metoder 25.04.2022: Ivakaftor (Kalydeco) innføres til behandling av barn over 5 kg, og voksne med cystisk fibrose.

Voksne og barn > 6 år: 150 mg to ganger daglig. Tablettene bør tas sammen med fettholdig mat. Effekt og sikkerhet hos pasienter > 65 år har ikke blitt utredet. Redusert dose på 150 mg én gang daglig anbefales hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B). Behandlingen er spesialistoppgave. Vedrørende detaljer, henvises det til spesiallitteratur.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 300 mg forventer ingen eller lette symptomer.
Voksne: Opptil 800 mg har vært godt tolerert i kliniske studier. 450 mg x 2 (totalt 9 doser) ga svimmelhet og kvalme. Samtidig inntak av fettrik mat øker biotilgjengeligheten betydelig.

Klinikk: Svimmelhet og GI-symptomer. Rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Unngå fettrik mat etter inntak. Symptomatisk behandling.

Abdominalsmerter, diaré, svimmelhet, utslett, øvre luftveisreaksjoner, tinnitus, hodepine og hals-(oropharynx)smerter. Transaminaseøkning.

Dosereduksjon ved bruk av andre sterke CYP3a inhibitorer som ketoconazol, itraconazol, voriconazol og claritromycin. Dosen kan reduseres til èn tablett a 150mg, 2 ganger pr uke. Ved samtidig bruk av moderate CYP3a inhibitorer som fluconazol og erythromycin kan dosen reduseres til 150mg x1 pr dag. Unngå grapefrukt som også er en moderat CYP3a inhibitor. Unngå samtidig bruk av CYP3a forsterkere som rifampicin, som vil gi lavere konsentrasjon av ivacaftor.

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Opplysninger mangler vedrørende amming.

Forsiktighet anbefales ved bruk hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance på 30 ml/minutt eller lavere) eller terminal nyresykdom. Det er ingen erfaring hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Bruk er derfor ikke anbefalt med mindre nytten oppveier risikoen. I slike tilfeller bør startdosen være 150 mg annenhver dag. Leverfunksjonsprøver er anbefalt før oppstart med ivakaftor, hver 3. måned første behandlingsår og deretter årlig. Pasienter som får uforklarlig økte transaminasenivåer under behandling bør overvåkes nøye til forstyrrelsen opphører, og videre behandling bør overveies etter vurdering av individuell nytte og risiko. Ved moderat redusert leverfunksjon, bør dosen reduseres, og ved sterkt redusert leverfunksjon, må antatt nytteverdi veies opp mot risiko. Bruk hos transplanterte pasienter er ikke anbefalt. Svimmelhet er rapportert som mulig bivirkning, og pasienter bør frarådes å kjøre eller bruke maskiner ved slike plager.

For utfyllende legemiddelomtale, se SPC og Ivakaftor

Den kombinerte effekten av lumakaftor og ivakaftor resulterer i økt mengde og funksjon av F508del-CFTR på celleoverflaten, noe som resulterer i økt kloridion transport.

Bedring, dog begrenset, i lungefuksjonsparametra er vist 15 dager etter oppstart og å vedvare minst 48 uker. Frekvens av akutte lungeinfeksjoner reduseres med ca. 40 %.

Absorpsjon: Eksponering av lumakaftor og ivakaftor øker hhv. 2 og 3 ganger når tatt med fettholdig mat. Median T_maks er for begge ca. 4 timer etter måltid.

Proteinbinding: 99 %.

Halveringstid: Ca. 26 timer for lumakaftor, ca. 9 timer for ivakaftor. Tilsynelatende clearance ca. 2,38 liter/time for lumakaftor, ca. 25,1 liter/time for ivakaftor.

Metabolisme: Lumakaftor blir ikke omfattende metabolisert. Ivakaftor metaboliseres av CYP3A til M1 (biologisk aktiv) og M6.

Utskillelse: Lumakaftor utskilles uendret i feces (51 %), ubetydelig urinutskillelse. Ivakaftor utskilles i feces (87,8 %), ubetydelig urinutskillelse.

2 år og eldre med cystisk fibrose homozygote for F508del-mutasjon i CFTR-genet. Ingen nedre begrensning i FEV₁.

Beslutningsforum for nye metoder 25.04.2022: Lumakaftor/ivakaftor (Orkambi) innføres til behandling av cystisk fibrose hos pasienter over to år som er homozygote for F508 delmutasjonen i CTFR-genet.

Pasienter 12 år og eldre: 2 tabletter lumakaftor 200mg/ivakaftor 125 mg hver 12. time Pasienter 6–11 år: 2 tabletter lumakaftor 100mg/ivakaftor 125mg hver 12. time. Tas sammen med fettrik mat.

Ivakaftor

Se Ivakaftor

Lumakaftor

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.
Barn: < 400 mg forventer ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Ev. forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Alvorlige, men < 1 %: pneumoni, hemoptyse, hoste. Hyppigst: dyspné, nasofaryngitt, diaré, øvre luftveisinfeksjon, fatigue, kvalme m.fl.. Andre: Kataraktutvikling hos barn.

Lumakaftor er en sterk CYP3A induktor. Unngå samtidig bruk med cyklosporin, everolimus, sirolimus og takrolimus. Redusert effekt, men økte birkninger, av hormonelle antikontraseptiva. Annen type antikonsepsjon må vurderes.

Ivakaftor er et substrat for CYP3A og CYP3A5 isoenzymer. Bruk sammen med sterke CYP3A induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, Johannesurt) vil redusere effekten av ivakaftor.

Også interaksjonspotensiale for CYP2B6, CYP2C, P-gp substrater m.fl.. Se DMP interaksjonssøk.

Erfaring med bruk hos gravide mangler. Opplysninger mangler vedrørende amming.

Alvorlige respirasjonskomplikasjoner er sett hyppigere hos pasienter med prosent forventet FEV₁ (ppFEV₁) <40, og tettere oppfølging av disse pasientene anbefales. Lever- og/eller nyresykdom. Bør institueres av og følges opp av lege med særskilt kompetanse vedrørende cystisk fibrose.

For utfyllende legemiddelomtale, se SPC.

Tezakaftor er en selektiv CFTR-korrigerende substans som bedrer cellulær prosessering og transport slik at mengden CFTR og på celleoverflaten øker, noe som gir økt kloridtransport. Ivakaftor er en CFTR-forsterker som bidrar til økt kloridtransport ved å øke sannsynligheten for åpen kanal (eller regulering) av CFTR-proteinet på celleoverflaten. Den kombinerte effekten gir økt mengde og funksjon av CFTR på celleoverflaten, og dermed økt væskeinnhold i bronkialsekret og bedret ciliefunksjon i bronkialepitel. Eksakt mekanisme er ikke fastslått.

Absorpsjon: Median T_maks er for tezakaftor ca. 4 timer og for ivakaftor ca. 6 timer etter måltid. AUC for ivakaftor øker ca. 3 ganger når tatt med fettholdig mat.

Proteinbinding: 99 %.

Halveringstid: Ca. 156 timer for tezakaftor, ca. 9 timer for ivakaftor. Tilsynelatende clearance ca. 1,3 liter/time for tezakaftor, ca. 15,7 liter/time for ivakaftor.

Metabolisme: Tezakaftor metaboliseres av CYP3A4 og CYP3A5 (inkl. til flere aktive metabolitter). Ivakaftor metaboliseres primært av CYP3A og CYP3A5 (inkl. til 1 aktiv metabolitt).

Utskillelse: Tezakaftor via feces (72 %) og urin (14 %). Ivakaftor via feces (87,8 %), ubetydelig urinutskillelse.

Behandling, i kombinasjonsregime med ivakaftor tabletter, av pasienter med cystisk fibrose (CF) fra 6 års alder som er homozygote for F508del-mutasjonen, eller som er heterozygote for F508del-mutasjonen og har én av følgende mutasjoner i cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR)-genet: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G og 3849+10kbC→T.

Skal kun forskrives av lege med erfaring i behandling av cystisk fibrose. Ved ukjent genotype skal en nøyaktig og validert genotypingsmetode foretas.
Voksne, ungdom og barn >12 år: Anbefalt dose er 1 tablett tezakaftor/ivakaftor om morgenen og 1 tablett ivakaftor 150 mg om kvelden, 12 timer mellomrom. For utdypende informasjon, se SPC.

Ivakaftor

Se Ivakaftor

Tezakaftor

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjon, hodepine, svimmelhet, abdominalsmerte, diaré, utslett, økte transaminaser. Se SPC.

Samtidig bruk av CYP3A-induktorer (se G6.1 Tabeller og FK Symkevi, Interaksjoner) kan gi redusert effekt, og samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer anbefales ikke. Dosen bør justeres ved samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A-hemmere (se G6.1 tabeller og FK Symkevi, Dosering), da eksponeringen kan økes. Mat eller drikke som inneholder grapefrukt eller pomerans (bitre appelsiner) bør unngås, da eksponeringen kan økes. Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av P-gp-hemmere. Forsiktighet skal utvises ved samtidig bruk av OATP1B1-substrater. Substrater for transportproteinene OCT1 (SLC22A1), MATE1 (SLC47A1), MATE2 (SLC47A) og BSEP (ABCB11) bør brukes med forsiktighet. INR-overvåkning anbefales ved samtidig bruk av warfarin, da ivakaftor kan hemme CYP2C9. Det bør utvises forsiktighet, og relevant overvåkning anbefales, ved samtidig bruk med digoksin eller andre P-gp-substrater med lav terapeutisk indeks. Se også G6 Interaksjoner.

Se DMP interaksjonssøk.

Graviditet: Overgang i placenta er ukjent. Bruk under graviditet bør unngås.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent, men risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må besluttes om amming eller behandling skal opphøre.

Fertilitet: Effekt på fertilitet er ukjent.

Forsiktighet anbefales ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom. Brukes ved sterkt nedsatt leverfunksjon kun dersom nytten forventes å oppveie risiko, se Dosering. Leverfunksjonsprøver er anbefalt hver 3. måned 1. behandlingsår og deretter årlig. Ved tidligere forhøyet ALAT, ASAT eller bilirubin, bør doseringen avbrytes og laboratorieprøver overvåkes nøye til forstyrrelsen opphører, og videre behandling bør overveies etter individuell nytte-/risikovurdering. Bruk hos organtransplanterte anbefales ikke. Øyeundersøkelser før og under behandling anbefales hos barn, da ikke-medfødt uklar linse uten synspåvirkning er rapportert hos barn. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienter som opplever svimmelhet, bør frarådes å kjøre eller bruke maskiner til symptomene avtar.

Tezakaftor/ivakaftor: Kombinasjonsbehandling tezakaftor/ivakaftor morgen og ivakaftor (Kalydeco) kveld hos pasienter med cystisk fibrose. For status se Nye metoder

For utfyllende legemiddelomtale, se SPC.

Eleksakaftor og tezakaftor er CFTR-korrigerende substanser som bedrer cellulær prosessering og transport av F508del-CFTR slik at mengden CFTR-protein på celleoverflaten øker. Ivakaftor øker sannsynligheten for åpen kanal (eller regulering) av CFTR-proteinet på celleoverflaten. Den kombinerte effekten gir økt mengde og funksjon av F508del-CFTR på celleoverflaten, og dermed økt CFTR-aktivitet målt som CFTR-mediert kloridtransport. Mekanismen ved MF-CFTR-varianten er uklar.

Absorpsjon: Median T_maks (etter mat): Eleksakaftor ca. 6 timer, tezakaftor ca. 3 timer og ivakaftor ca. 4 timer. AUC for eleksakaftor og ivakaftor øker hhv. ca. 1,9-2,5 ganger og ca. 2,5-4 ganger, når tatt med fettholdig mat.

Proteinbinding: >99 %.

Halveringstid: Eleksakaftor: Ca. 25 timer. Tezakaftor: Ca. 60 timer. Ivakaftor: Ca. 13 timer.

Metabolisme: Metaboliseres primært av CYP3A4/CYP3A5 (inkl. til flere aktive metabolitter).

Utskillelse: Eleksakaftor: Via feces (87 %). Tezakaftor via feces (72 %) og urin (14 %). Ivakaftor via feces (87,8 %). Ubetydelig urinutskillelse av uendret legemiddel.

Kombinasjonsregime med ivakaftor til behandling av cystisk fibrose hos pasienter ≥6 år som har minst én F508del-mutasjon i cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR)-genet.

Skal kun forskrives av lege med erfaring i behandling av cystisk fibrose. Kaftrio tas om morgenen og kombineres med Ivacaftor som tas 12 timer senere.

Barn >6 år og <30 kg: Anbefalt dose er 2 tabletter à ivakaftor 37,5 mg/tezakaftor 25 mg/eleksakaftor 50 mg om morgenen og 1 ivakaftortablett à 75 mg om kvelden.

Voksne, eldre, ungdom og barn ≥6 år og ≥30 kg: Anbefalt dose er 2 tabletter à ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/eleksakaftor 100 mg om morgenen og 1 ivacaftortablett à 150mg om kvelden.

Se SPC for utdypende.

Eleksakaftor

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Ivakaftor

Se Ivakaftor

Tezakaftor

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Abdominalsmerter, diaré, hudutslett, nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjon, økte transaminaser, smerter i orofarynks, tett nese, hodepine, svimmelhet, bakterier i sputum.

Se SPC for utfyllende.

Se DMP interaksjonssøk for R07AX32.

Graviditet: Overgang i placenta er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter mht. reproduksjonstoksisitet. Bruk under graviditet bør unngås.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet anbefales ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom, se Dosering. Nedsatt leverfunksjon: Bruk ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) anbefales kun dersom nytten forventes å oppveie risiko, se Dosering. Bør ikke brukes ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Leverfunksjonsprøver er anbefalt hver 3. måned 1. behandlingsår og deretter årlig. Ved anamnese med leversykdom eller transaminaseøkninger, bør hyppigere kontroll overveies. Ved økt ALAT eller ASAT >5 × ULN, eller ALAT eller ASAT >3 × ULN og bilirubin >2 × ULN, bør doseringen avbrytes og laboratorieprøver overvåkes nøye til forstyrrelsen opphører, og videre behandling bør overveies etter nytte-/risikovurdering. Organtransplanterte: Ikke undersøkt, bruk hos organtransplanterte anbefales ikke. Utslett: Er sett, spesielt hos kvinner som tar hormonelle antikonseptiva og hos barn ifm. oppstart. Seponering av legemidlene bør vurderes inntil utslettet opphører. Etter opphør av utslett skal det vurderes å gjenoppta behandlingen i kombinasjon med ivakaftor, uten hormonelle antikonseptiva, hvis aktuelt. Dersom utslettet ikke returnerer, kan det vurderes å gjenoppta bruk av hormonelle antikonseptiva. Katarakter: Barn gjennomfører undersøkelse mtp katarakt før og årlig etter oppstart. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienter som opplever svimmelhet, bør frarådes å kjøre eller bruke maskiner til symptomene avtar.

Se Nye Metoder: Kaftrio.

Mannitol

For utfyllende legemiddelomtale, se SPC.

Eksakt virkningsmekanisme er ukjent, men inhalert mannitol kan endre de viskoelastiske egenskapene til mucus, øke hydreringen av væskelaget rundt ciliene og bidra til økt fjerning av oppsamlet sekret gjennom mucociliær aktivitet. Produktiv hoste kan bidra til fjerning av sputum.

Absorpsjon
T_maks 1,5 ± 0,5 timer.
Fordeling
24,7% deponering av inhalert mannitol.
Halveringstid
Gjennomsnittlig terminal t_1/2 hos voksne er ca. 4-5 timer for serum og ca. 3,66 timer for urin.
Metabolisme
En liten del systemisk absorbert mannitol gjennomgår hepatisk metabolisering til glykogen og karbondioksid.
Utskillelse
Kumulativ mengde som filtreres over i urinen i løpet av 24 timer er ca. lik for inhalert (55%) og oral (54%) mannitol. Når det gis i.v. elimineres mannitol i høy grad uforandret ved glomerulær filtrasjon, og 87% av dosen utskilles i urin innen 24 timer.

Behandling av cystisk fibrose (CF) hos voksne >18 år som tilleggsbehandling til beste standardbehandling.

Skal kun forskrives av lege med erfaring i behandling av cystisk fibrose. Skal ikke forskrives før startdoseevaluering er gjennomført og har bekreftet toleranse for preparatet.

Inhaleres via medfølgende inhalator. Anbefalt dose er 400 mg (10 kapsler) 2 ganger pr. dag.

Se SPC for utdypende.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling. Ved uttalt bronkokonstriksjon vurdere beta-2-agonist og oksygen.

Vanlige: Hoste, oppkast, ubehag i brystet, hemoptyse, hoste, smerter i orofarynks, hodepine.

Se SPC for utfyllende.

Se DMP interaksjonssøk for R05CB16.

Graviditet
Begrensede kliniske data. Forsiktighet må utvises ved forskrivning til gravide, da effekten av mulig overfølsomhetsreaksjon hos mor og/eller foster er ukjent. Det anbefales å unngå bruk under graviditet.

Amming
Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet
Ingen kliniske data. Reproduksjonsstudier med dyr er ikke utført med inhalert mannitol, men studier med oralt administrert mannitol indikerer ingen effekt på fertilitet.

Overfølsomhet for mannitol: Under startdoseevaluering i innledningsfasen og før behandling startes, skal pasienten undersøkes for bronkial hyperreaktivitet for inhalert mannitol. Hvis pasienten ikke kan utføre spirometri eller fullføre startdoseevalueringen, skal preparatet ikke forskrives. Anbefalte forholdsregler og beredskap vedundersøkelse av pasienter for bronkial hyperreaktivitet gjelder. Hvis behandlingsindusert hyperresponsiv reaksjon mistenkes, skal behandlingen opphøre. Alle pasienter bør overvåkes inntil FEV₁ har returnert til baseline.

Bronkospasme: Er rapportert, inkl. hos pasienter som ikke var overfølsomme for startdosen av inhalert mannitol. Skal behandles med bronkodilatator eller på annen medisinsk hensiktsmessig måte. Ved tegn til behandlingsindusert bronkospasme, skal legen vurdere nøye om fordel med fortsatt behandling oppveier risikoen. Alle pasienter skal undersøkeles etter ca. 6 ukers behandling mtp. symptomer på bronkospasme indusert av mannitol. Startdoseevaluering skal gjentas ved usikkerhet.

Astma: Sikkerhet/effekt er ikke formelt studert. Astmatikere må følges nøye mtp. forverring av symptomer på astma etter startdosen. Pasienten må rådes til å rapportere symptomer på forverret astma til legen ved terapeutisk bruk. Ved tegn til behandlingsindusert bronkospasme skal legen vurdere nøye om fordel med fortsatt bruk oppveier risikoen. Bronkospasme skal behandles med bronkodilatator eller på annen medisinsk hensiktsmessig måte.

Hemoptyse: Ikke studert hos pasienter med signifikante episoder av hemoptyse (>60 ml) i de foregående 3 månedene. Disse pasientene skal derfor overvåkes nøye, og preparatet skal ikke gis dersom det oppstår massiv/alvorlig hemoptyse, dvs. akutt blødning ≥240 ml over en 24-timers periode; tilbakevendende blødninger ≥100 ml/dag over flere dager. Gjenopptagelse eller tilbakeholdelse av preparatet etter mindre hemoptyseepisoder skal baseres på klinisk vurdering.

Hoste: Pasienten skal opplæres i riktig inhalasjonsteknikk og rådes til å informere lege ved vedvarende hoste under behandling.

Svekket lungefunksjon: Sikkerhet og effekt er ikke vist ved FEV₁ på <30% av predikert verdi, og behandling anbefales ikke.

Pasienter med ikke-CF bronkiektasi: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, og behandling anbefales ikke.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Barn og ungdom (<18 år): Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.

Se Nye Metoder: Mannitol.

Nintedanib er en trippel-tyrosin-kinase inhibitor som interferer med flere prosesser nødvendig for fibrosedannelse så som proliferasjon, differensiering og migrasjon av fibroblaster samt sekresjon av ekstracellulær matrix. Dette skjer bl.a. via hemmet aktivering av fibroblast-vekstfaktor-receptor (FGFR) og platederivert-vekstfaktor-receptor (PDGFR).

Samtidig hemming av vaskulær endotelial vekstfaktor-receptor (VEGFR) hindrer spredning og overlevelse av endoteliale så vel som perivaskulære celler og er med på å forklare antiangiogenetisk effekt. Dette bidrar til at nintedanib også er klassifisert som et antineoplastisk middel, se Nintedanib.

Absorpsjon: C_max nås etter ca. 2-4 timer under ikke-fastende forhold. Steady state nås senest 1 uke etter doseringsstart. Absorberes 20% bedre når gitt sammen med mat enn på fastende mage. Proteinbinding: Ca. 98% in vitro, i stor grad til serumalbumin. Terminal halveringstid ca. 10-15 timer. Metabolisme: Primært ved hydrolytisk esterasespalting, deretter glukuronidering i lever. Fullstendig (>90%) utskilt via fæces og galle etter 4 dager.

Idiopatisk lungefibrose (IPF) hos voksne. Andre kroniske fibroserende interstitielle lungesykdommer (ILD) med en progressiv fenotype (PF-ILD), refusjonsberettiget etter egne kriterier. Systemisk sklerose assosiert interstitiell lungesykdom (SSc-ILD). Spesialistoppgave.

Nintedanib (Vargatef) har i kombinasjon med docetaksel indikasjon ikke-småcellet lungekreft, se Nintedanib.

Behandling skal initieres av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av IPF. Voksne: Anbefalt dose 150 mg 2 ganger daglig med ca. 12 timers mellomrom. Anbefalt daglig dose må ikke overskrides.

Bivirkninger håndteres ved symptomatisk behandling, dosereduksjon og midlertidig behandlingsavbrudd, inntil aktuell bivirkning tillater fortsatt behandling. Behandling kan gjenopptas med full eller redusert dose på 100 mg 2 ganger daglig. Dersom redusert dose ikke tolereres, bør behandlingen seponeres.

Lever-enzymer bør kontrolleres før start, månedlig første 3 måneder og deretter hver tredje måned. Ved avbrudd pga. økt ASAT/ALAT>3 × øvre normalnivå, kan behandlingen gjenopptas med redusert dose (100 mg 2 ganger daglig) når transaminaseverdiene har returnert til utgangsnivået. Denne dosen kan etter hvert økes til full dose.

Nedsatt leverfunksjon: Justering av startdosen er unødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B og C).

Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen er unødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt).

Barn og ungdom: Ingen data. Eldre: Ingen justering av innledende dose kreves.

Administrering: Bør tas til samme tid hver dag. Skal tas med mat, dvs. under eller straks før eller etter et måltid. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, beinmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), hjerteeffekter, infeksjon og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré, kvalme, abdominalsmerter. Lever/galle: Økte leverenzymer. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Oppkast. Lever/galle: Økt ALAT, ASAT og GGT. Stoffskifte/ernæring: Vekttap, nedsatt appetitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Hypertensjon. Lever/galle: Hyperbilirubinemi, økt ALP.

Nintedanib er et P-glycoprotein-substrat. Samtidig bruk av potente P-glycoprotein-hemmere eller CYP3A4 hemmere (ketoconazoler, erythromycin, verapamil) kan øke nintedanibeksponeringen. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandling av bivirkninger kan kreve avbrudd, dosereduksjon eller seponering av nintedanib.

Potente P-glycoprotein- eller CYP3A4-induktorer (rifampicin, carbamazepine, fenytoin) kan redusere nintedanibeksponeringen. Valg av alternativt legemiddel med ingen eller minimale P-glykoprotein-(og/eller CYP3A4)-induserende egenskaper bør overveies.

Overfølsomhet for innholdsstoffene, peanøtter eller soya.

Ev. samtidig tobakksrøyking kan redusere effekten, og røykeslutt anbefales på det sterkeste.

Gastrointestinale sykdommer: Første tegn på diaré bør behandles med hydrering og antidiarroika, som loperamid. Støttebehandling med antiemetika bør gis ved kvalme og oppkast. Behandlingsavbrudd eller dosereduksjon kan være nødvendig. Behandlingen kan gjenopptas med redusert eller full dose. Ved vedvarende, alvorlige symptomer bør behandlingen seponeres. Lever: Transaminase- og bilirubinnivåer skal måles før behandlingsoppstart og overvåkes under behandling. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering kan være nødvendig ved økte leverenzymnivåer. Behandlingen skal seponeres permanent ved kliniske tegn eller symptomer på leverskade.

Blødning: VEGFR-hemming kan være assosiert med økt blødningsrisiko. Pasienter med kjent risiko for blødning, inkl. pasienter som er arvelig predisponert for blødning eller som får full dose antikoagulantia bør kun behandles med nintedanib hvis forventet fordel oppveier potensiell risiko.

Tromboemboliske hendelser: Basert på virkningsmekanismen, økt risiko for tromboemboliske bivirkninger. Forsiktighet må utvises ved forhøyet kardiovaskulær risiko, inkl. kjent koronarsykdom. Behandlingsavbrudd bør vurderes ved tegn eller symptomer på akutt myokardiskemi.

Gastrointestinal perforasjon: Kan gi økt risiko for gastrointestinal perforasjon, og behandling bør seponeres permanent ved en slik utvikling.

Hypertensjon: Kan øke blodtrykket. Blodtrykk skal måles jevnlig og som klinisk indisert.

Sårtilheling:Kan svekke sårtilheling. Ved perioperativt avbrudd kan behandling gjenopptas etter klinisk vurdering av adekvat sårtilheling.

Soya: Inneholder soya. Peanøttallergikere kan ha økt risiko for alvorlige allergiske reaksjoner på soyapreparater.

Ofev SPC.

Antifibrotisk og antiinflammatorisk effekt, klassifisert som et immunsuppressivum. Hemmer fibroblastproliferasjon, produksjon av fibroserelaterte proteiner og cytokiner, spesielt transformerende vekstfaktor-beta (TGF-β) og platederivert vekstfaktor (PDGF). På denne måten hemmes biosyntese og akkumulering av ekstracellulær matriks.

Metaboliseres hovedsakelig via CYP1A2. Utskilles hovedsakelig via urin, 80 % i løpet av 24 timer. Halveringstid: ca. 2 timer.

Idiopatisk lungefibrose (IPF) hos voksne. Spesialistoppgave.

Dosering: Ved behandlingsstart bør dosen titreres til anbefalt døgndose på 9 kapsler per døgn over 14 dagers periode som følger: Dag 1 –7: 1 kapsel x 3. Dag 8 –14: 2 kapsler x 3. Fra dag 15: 3 kapsler x 3.

Anbefalt døgndose for pasienter med IPF er tre 267 mg kapsler tre ganger daglig sammen med mat, totalt 2403 mg/døgn. Doser over 2403 mg/døgn anbefales ikke.

Pasienter som mister > 14 påfølgende dager med pirfenidon behandling skal starte behandlingen på nytt ved å gjennomgå den innledende 2 ukers opptitreringen til anbefalt døgndose. Ved behandlingsavbrudd kortere enn 14 påfølgende dager kan dosen gjenopptas med forrige anbefalte døgndose uten titrering.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser.

Klinikk: GI-symptomer, utslett og leverpåvirkning. Forsterkning av øvrige rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Kvalme, utslett, tretthet, diaré, dyspepsi og lysfølsomhetsreaksjon. Vanlige: Øvre luftveisinfeksjon, urinveisinfeksjon, redusert appetitt, søvnløshet, svimmelhet, hodepine, søvnighet, hetetokter, dyspné, hoste, gastroøsofageal reflukssykdom, abdominalt ubehag, økte leverenzymer, kløe, erytem, myalgi, artralgi.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Som en forholdsregel bør bruk av pirfenidon under graviditet unngås. Amming: Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.

Leverfunksjonsprøver bør tas før oppstart av behandling, hver måned de første 6 månedene og deretter hver 3. måned. Ved signifikant økning i leveraminotransferaser bør dosen justeres eller behandlingen seponeres. Eksponering for direkte sollys (inkludert solarium) bør unngås eller begrenses ved behandling. Se spesialliteratur.

Samtidig bruk av fluvoksamin. Sterkt nedsatt leverfunksjon. Sterkt nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/minutt).

Esbriet SPC.

Poraktant alfa er naturlig surfaktant fra svin. Det finnes også andre i Norge uregistrerte lungesurfaktanter, som bovin surfaktant, beraktant (Survanta), kalfaktant (Infasurf) samt syntetisk surfaktant, lucinaktant (Surfaxin).

Generelle farmakokinetiske data savnes. Effekt av legemidlet kan forventes i løpet av 5 minutter.

1. Profylaktisk bruk til sterkt premature barn (< 28 ukers gestasjonsalder).
2. Behandling av moderat til alvorlig respiratorisk distressyndrom, RDS, der det er behov for assistert ventilasjon og oksygentilskudd. a. FiO2 > 0,30 på CPAP 6 cm H₂O eller ved ultralydfunn forenlig med RDS.
3. Behandling av tilstander med inaktivering av surfaktant, som mekoniumaspirasjon og akutt lungeblødning.
4. Medfødt surfaktantmangel. Se UpToDate. Genetic disorders of surfactant dysfunction. Therapies with unproven or marginal benefit. Pharmacologic therapies 1 avsnitt. Sist oppdatert 16.05.2022.

Hetteglasset vendes forsiktig opp og ned (ristes ikke) og varmes til 37°C (hold rundt glasset noen minutter). Hvis det er sliming fra luftveiene, suges disse rene før legemidlet gis. Legemidlet skal bare gis enten 1) til intuberte barn ved instillasjon i trakealtuben, eller 2) via et halvstivt katetersonde og laryngoskop til selvpustende barn på CPAP eller noninvasiv ventilasjon (MIST/ LISA) eller 3) via en larynksmaske.

Etter at legemidlet er gitt, bør man vente noen timer før neste suging.

Behandlingen kan gjentas etter 6- 24 timer ved behov for fortsatt respiratorbehandling og ekstra oksygentilskudd. Dose: 200 mg/kg (Curosurf) som første dose til barn med fødselsvekt < 1500 g eller gestasjonsalder < 28 uker. Ellers 100 mg/kg/dose.

Tidlig forbigående fall i systemisk blodtrykk kan ha uheldig virkning på cerebral blodstrøm. Effekten av legemidlet kommer etter få minutter og respiratorinnstillingen må følges nøye i tiden umiddelbart etter at surfaktant er gitt. Det er etter at legemidlet er gitt fare for hyperoksi, hypokarbi, lungeblødning/hemoragisk lundeødem og pneumothorax. Det kan også være fare for tubeplugging med metningsfall og hyperkarbi. Barnet må derfor monitoreres tett etter instillasjon av surfaktant.