Larotrektinib

ATP-kompetitiv og selektiv tropomyosinreseptorkinase (TRK)-hemmer.

Virkningsmekanisme Hemmer onkogene proteiner i TRK-familien, inkl. TRKA, TRKB og TRKC, som dannes etter genfusjon i NTRK1-, NTRK2- og NTRK3-gener. Disse proteinene er involvert i celleproliferasjon og -overlevelse, og fører til NTRK‑fusjonspositiv kreft.

Absorpsjon: T_maks 1 time. Absolutt biotilgjengelighet 34%. Eksponering hos barn <12 år ved anbefalt dosering er høyere enn hos voksne. Begrensede data mhp. eksponering hos barn 1 måned - <2 år.

Proteinbinding: 70%.

Halveringstid: Ca. 3 timer. Steady state nås innen 8 dager med systemisk akkumulering på 1,6 ganger.

Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4/CYP3A5.

Utskillelse: Via feces (58%) og urin (39%).

Se DMP legemiddelsøk larotrektinib for oppdatert SPC.

Voksne og barn: Som monoterapi til behandling av pasienter med solide tumorer med et nevrotrofisk tropomyosin-reseptorkinase (NTRK) fusjonsgen, som har en sykdom som er lokalavansert, metastatisk eller hvor kirurgisk reseksjon sannsynligvis vil føre til alvorlig morbiditet, og som det ikke finnes noen tilfredsstillende behandlingsalternativer for.

Spesialistoppgave.

Tilstedeværelse av NTRK-fusjonsgen i en tumorprøve skal bekreftes med validert test før behandlingsoppstart.

Voksne 100 mg 2 ganger daglig til sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet oppstår.

Barn og ungdom <18 år Dosering basert på kroppsoverflate (BSA). 100 mg​/​m2 2 ganger daglig med maks. 100 mg/dose til sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejustering Se DMP legemiddelsøk larotrektinib for oppdatert SPC.

Glemt dose/oppkast 2 doser skal ikke tas samtidig som erstatning for en glemt dose. Neste dose tas til planlagt tid. Ved oppkast etter inntak skal det ikke tas ny dose som erstatning for denne.

For ytterligere doseringsinformasjon, inkl. doseringsendringer ved samtidig bruk av andre medikamenter, bivirkninger, spesielle populasjoner mm., se DMP legemiddelsøk larotrektinib for oppdatert SPC.

Administrering

Kapsler og mikstur har tilsvarende oral biotilgjengelighet og kan brukes om hverandre. Kan tas med eller uten mat, men ikke sammen med grapefrukt​/​grapefruktjuice.

Kapsler: Svelges hele sammen med et glass vann. Skal ikke åpnes, tygges eller knuses pga. bitter smak.

Mikstur: Gis med egnet målesprøyte med volum på 1 eller 5 ml, eller enteralt via nasogastrisk ernæringssonde. Sprøyte på 1 ml brukes for doser <1 ml, og beregnet dosevolum avrundes til nærmeste 0,1 ml. Sprøyte på 5 ml brukes for doser ≥1 ml, og beregnet dosevolum avrundes til nærmeste 0,2 ml. Skal ikke blandes med sondemat ved bruk av nasogastrisk ernæringssonde. Se bruksanvisning for orale sprøyter og ernæringssonder i SPC.

Vanligst: De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) var økt ALAT (36 %), økt ASAT (33 %), oppkast (30 %), anemi (28 %), forstoppelse (28 %), diaré (27 %), kvalme (24 %), fatigue (23 %) og svimmelhet (20 %).

Alvorlige: Grad 4 var den høyeste rapporterte graden for bivirkningene redusert nøytrofiltall (2 %), økt ALAT (1 %), økt ASAT, redusert leukocyttall, redusert blodplatetall, muskelsvakhet og økt alkalisk fosfatase i blodet (hver < 1 %). Den høyest rapporterte graden var grad 3 for bivirkningene anemi (7 %), vektøkning (6 %), diaré (4 %), gangforstyrrelse og oppkast (hver 1 %) og fatigue, svimmelhet, parestesi, kvalme, myalgi og forstoppelse (hver < 1 %). Larotrektinib ble seponert permanent på grunn av behandlingsinduserte bivirkninger hos 2 % av pasientene (2 tilfeller hver av redusert nøytrofiltall, økt ALAT, og økt ASAT, 1 tilfelle hver av gangforstyrrelse og muskelsvakhet). De fleste bivirkningene som førte til dosereduksjon, oppsto i løpet av de tre første månedene med behandling.

Annet: Se DMP legemiddelsøk larotrektinib for oppdatert SPC.

Barn og ungdom <18 år Bivirkninger av alvorlighetsgrad 3 eller 4 er generelt sett hyppigere hos pasienter <6 år. Redusert nøytrofiltall har ført til seponering, dosejustering og doseavbrudd.

Eldre ≥65 år Sikkerhetsprofil hos eldre ≥65 år samsvarer med den som er sett hos yngre. Bivirkningene svimmelhet, anemi, muskelsvakhet og unormal gange oppstår hyppigere.

Begrenset erfaring med overdoser. Som for Proteinkinasehemmere, se nedenfor.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, beinmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), hjerteeffekter, infeksjon og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

DMP interaksjonssøk for larotrektinib.

Har positive effekter for et begrenset antall tumortyper. Effekt kan være kvantitativt forskjellig avhengig av tumortype, og samtidige genetiske forandringer. Skal kun brukes hvis det ikke finnes andre behandlingsalternativer der klinisk nytte er vist, eller der slike alternativer allerede er forsøkt.

Nevrologiske reaksjoner (inkl. svimmelhet, unormal gange og parestesi): De fleste reaksjoner oppstår de første 3 behandlingsmånedene. Det bør vurderes å utsette, redusere eller seponere doser avhengig av alvorlighetsgrad og symptomvarighet, se Dosering. 

Hepatotoksisitet: Avvik i leverfunksjonstester, inkl. økt ALAT, ASAT, ALP og bilirubin er sett. Økt ALAT og ASAT oppstår hyppigst de 3 første behandlingsmånedene. Ved økte transaminaser skal doseringen avbrytes​/​seponeres permanent basert på alvorlighetsgrad, se Dosering. Leverfunksjon, inkl. ALAT, ASAT, ALP og bilirubin skal kontrolleres før 1. dose gis, deretter hver 2. uke den 1. måneden, deretter månedlig de neste 6 månedene og deretter regelmessig. Ved økte transaminaser er hyppigere testing nødvendig.

Hjelpestoffer: Miksturen inneholder 2 mg natriumbenzoat pr. ml. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. 5 ml, og er så godt som natriumfritt.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning. Svimmelhet og fatigue, hovedsakelig grad 1 og 2, er rapportert de første 3 behandlingsmånedene. Pasienten skal rådes til ikke å kjøre eller bruke maskiner til ev. negativ effekt har opphørt.

Graviditet Fosterskader kan ikke utelukkes. Bruk under graviditet bør unngås. Kvinner i fertil alder skal ta en graviditetstest før behandling initieres. Kvinner i fertil alder og menn i fertil alder med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, skal rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 1 måned etter inntak av siste dose. Kvinner som bruker systemiske hormonelle prevensjonsmidler skal rådes til å bruke en barrieremetode i tillegg.

Amming Risiko for nyfødte​/​spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling og i 3 dager etter inntak av siste dose.

Fertilitet Data mangler.

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

1. Bivirkninger, forsiktighetsregler, interaksjoner
2. Kontraindikasjoner
3. Graviditet, amming, fertilitet
4. Bilkjøring og bruk av maskiner

Lartrektinib (Vitrakvi®).