Kobimetinib

Kobimetinib er en reversibel og selektiv MEK-inhibitor som blokkerer celleproliferasjon indusert via mitogenaktivert proteinkinase (MAPK).

Etter oral dosering er median T_maks 2,4 timer. Absolutt biotilgjengelighet er ca. 50%. Kobimetinib metaboliseres hovedsakelig ved oksidasjon ved CYP3A og glukuronidering ved UGT2B7 og skilles ut fekalt. Gjennomsnittlig halveringstid er 44 timer.

I kombinasjon med vemurafenib til behandling av voksne pasienter med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF-V600-mutasjon. Ikke indisert ved vill-type BRAF-melanom.

60 mg (3 tabletter á 20 mg ) én gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av en 7-dagers pause. Kan tas med mat. Ev. dosejusteringer, se SPC.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, beinmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), hjerteeffekter, infeksjon og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Svært vanlige (≥1/10): Diaré, kvalme, oppkast. Anemi, serøs retinopati, hypertensjon, blødninger, fotosensitivitet, utslett og feber. Økte lever/galleparametra.

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, keratoakantom. Dehydrering, hypofosfatemi, hyponatremi, hyperglykemi, tåkesyn, nedsatt syn, pneumonitt, frysninger, redusert venstre-ventrikkel ejeksjonsfraksjon, økt bilirubin.

Alvorlige blødningshendelser, inkludert hjerne- og mage-tarmblødninger er sett hos pasienter som har fått kobimetinib, både i kliniske studier og etter markedsføring. Det er også sett rabdomyolyse og forhøyet kreatinfosfokinase (CPK). Se SLV Nyheter publisert 21.04.2017 med Råd til helsepersonell.

Hemmere av P-glykoprotein, CYP3A-hemmere og –induktorer kan påvirke plasmakonsentrasjonen av kobimetinib. Kobimetinib vil potensielt kunne påvirke CYP3A- (f.eks. midazolam) og CYP2D6-substrater (f.eks. dekstrometorfan), samt CYP1A2-substrater (f.eks. teofyllin). Se SLV interaksjonssøk.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Teratogent i dyr.

Amming: Opplysninger mangler. Virkningsmekanismen tilsier tilbakeholdenhet.

Se SPC, spesielt mht. kombinasjon med vemurafinib, samt bivirkninger med lenke til SLV over.

Nye primære maligniteter, kutane og ikke-kutane. Blødninger, kardiomyopati (LVEF må følges), alvorlige hudreakjoner, serøs retinopati og okklusjon av vena retinale. Hepatotoksisitet rhabomyolyse, alvorlig fotosensitivitet og embryo-føtal toksisitet.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2017) om fare for alvorlige blødninger, rabdomyolyse og forhøyet kreatinfosfokinase

Prevensjon. Bivirkninger.

Cobimetinib (Cotellic): Behandling av avansert malignt melanom i kombinasjon med vemurafenib