Ivosidenib

Mutant isocitratdehydrogenase-1 (IDH1) konverterer alfa-ketoglutarat (α-KG) til 2-hydroksyglutarat (2-HG) som blokkerer celledifferensiering og fremmer karsinogenese i både hematologiske og ikke-hematologiske maligniteter.

Virkningsmekanismen utover evnen til å redusere 2-HG og gjenopprette celledifferensiering er ikke fullt ut forstått på tvers av indikasjoner.

Absorpsjon Tmaks ca. 2 timer etter 500 mg hos nylig diagnostiserte AML-pasienter i kombinasjon med azacitidin og hos kolangiokarsinompasienter.

Steady state innen 14 dager med dosering 1 gang daglig.

Halveringstid Hos pasienter med nylig diagnostisert AML i kombinasjon med azacitidin var gjennomsnittlig tilsynelatende clearance ved steady state 4,6 liter​/​time (35 %) med en gjennomsnittlig t_1/2 på 98 timer (42 %). Hos pasienter med kolangiokarsinom var gjennomsnittlig tilsynelatende clearance ved steady state 6,1 liter​/​time (31 %) med en gjennomsnittlig t_1/2 på 129 timer (102 %).

Metabolisme Primært via oksidative veier mediert av CYP3A4.

Utskillelse Hovedsakelig via feces (77 %, det meste uendret), mindre del via urin (17 %).

Akutt myelogen leukemi (AML): I kombinasjon med azacitidin til behandling av pasienter med nylig diagnostisert AML med isocitrat dehydrogenase-1 (IDH1) R132-mutasjon som ikke er aktuelle for standard induksjonskjemoterapi.

Lokalavansert eller metastatisk kolangiokarsinom: Til behandling av pasienter med IDH1 R132-mutasjon som har fått minst 1 tidligere linje systemisk behandling.

Spesialistoppgave. Før oppstart skal pasienten ha bekreftet IDH1 R132-mutasjon.

Akutt myelogen leukemi (AML) Anbefalt dose er 500 mg ivosidenib 1 gang daglig. 1. behandlingssyklus startes i kombinasjon med azacitidin 75 mg​/​m2 kroppsareal s.c., 1 gang daglig i 7 dager. Azacitidin gis deretter på dag 1-7 i hver 28-dagers syklus.

Kolangiokarsinom Anbefalt dose er 500 mg ivosidenib 1 gang daglig.

Dosejusteringer Samtidig bruk av moderate​/​sterke CYP3A4-hemmere: Anbefalt dose er 250 mg ivosidenib 1 gang daglig. Ved seponering av CYP3A4-hemmer skal dosen økes til 500 mg etter minst 5 halveringstider av CYP3A4-hemmeren. Anbefalt dosejustering ved bivirkninger:

For utdypende, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Ivosidenib metaboliseres via CYP3A4 -systemet og det er interaksjoner med moderate og sterke hemmere av dette systemet. Dosejusteringer er nødvendig. Ivosidenib må ikke kombineres med sterke CYP3A4 induktorer. Ivosidenib har potensiale for å interagere med transportører (eks P-gp) og indusere enzymer via Cyp-systemene. Det kan endre systemisk eksponering for virkestoffer som hovedsakelig transporteres av P-gp (f.eks. dabigatran). Samtidig administrasjon av legemidler kjent for å forlenge QTc-intervallet (f.eks. antiarytmika, fluorokinoloner, 5-HT3-reseptorantagonister, triazolantimykotika) kan øke risikoen for forlenget QTc intervall og skal unngås.

Se DMP Interaksjonssøk for ivosidenib for utfyllende opplysninger.

De vanligste bivirkningene var oppkast (40 %), nøytropeni (31 %), trombocytopeni (28 %), forlenget QT-intervall på elektrokardiogram (21 %), søvnløshet (19 %).

De vanligste alvorlige bivirkningene var differensieringssyndrom (8 %) og trombocytopeni (3 %).

For utdypende, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Barn: < 250 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Graviditet: Behandling er ikke anbefalt under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Fertile kvinner skal ta graviditetstest før behandling og skal unngå graviditet under behandling. Fertile kvinner og deres partnere skal bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter behandling. Systemiske konsentrasjoner av hormonelle prevensjonsmidler kan reduseres og samtidig bruk av barrieremetode anbefales.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Ev. risiko for nyfødte​/​spedbarn kan ikke utelukkes. Amming bør avbrytes under og i minst 1 måned etter behandling.

Fertilitet: Uønskede effekter på reproduksjonsorganer er sett etter gjentatt dosering hos rotter, kliniske relevans er ukjent.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Før behandling skal komplett blodstatus og blodkjemi utføres, under behandling minst 1 gang i uken 1. måneden, 1 gang annenhver uke 2. måneden og ved hver legevisitt deretter.

Forlenget QTC-intervall: EKG-undersøkelse skal utføres før behandlingsoppstart og minst ukentlig i løpet av de 3 første ukene og månedlig hvis QTC-intervallet forblir ≤480 msek. Korrigert QTC-intervall skal være <450 msek. Revurder nøye nytte/risiko ved unormal QT-tid. Ved suggestiv symptomatologi skal EKG-undersøkelse utføres som klinisk indisert. Ved kraftig oppkast og/eller diaré skal avvik i serumelektrolytter vurderes. Hvis administrering av loop-diuretikum er indisert for håndtering av differensieringssyndrom skal elektrolyttbalansen og forlenget QTC-intervall monitoreres tett. EKG og elektrolytter skal monitoreres under behandling for pasienter med kongestiv hjertesvikt eller elektrolyttavvik. Seponer behandlingen ved utvikling av forlenget QTC-intervall med tegn/symptomer på livstruende arytmi. Forsiktighet anbefales for pasienter med albuminnivå under normalområdet og hos undervektige pasienter.

Differensieringssyndrom hos pasienter med AML: Er sett og kan være livstruende/fatalt hvis det ikke behandles. Assosiert med rask proliferasjon og differensiering av myeloide celler. Ved mistanke: administrer systemiske kortikosteroider og start hemodynamisk monitorering inntil symptomopphør og i minimum 3 dager. Ved observert leukocytose, start behandling med hydroksykarbamid iht. institusjonelle behandlingsstandarder og leukoferese som klinisk indisert. Reduser kortikosteroider og hydroksykarbamid gradvis først etter at symptomene er opphørt. Symptomer kan komme tilbake ved for tidlig seponering av kortikosteroid- og/eller hydroksykarbamidbehandling. Avbryt behandling hvis alvorlige tegn/symptomer vedvarer i >48 timer etter oppstart av systemiske kortikosteroider. Gjenoppta behandlingen med 500 mg 1 gang daglig når tegn/symptomer er moderate eller lavere og pasientens kliniske tilstand tillater det.

Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Se Dosering. CYP3A4-substrater: Se Kontraindikasjoner og Interaksjoner.

Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Fatigue og svimmelhet er sett og skal tas hensyn til ved vurdering av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

• Overfølsomhet for innholdsstoffene.
• Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller dabigatran.
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Familiehistorikk med plutselig død eller polymorf ventrikulær arytmi.
• QT​/​QT_C-intervall >500 msek.

Spesialistoppgave.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner og forsiktighetsregler inkl bilkjøring.

Se Nye Metoder, ivosidenib Tibsovo®