Ibrutinib

Potent, småmolekylær hemmer av Brutons tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib danner en kovalent binding med en cysteinenhet (Cys 481) i BTKs aktive sete, noe som gir vedvarende hemming av enzymaktiviteten til BTK. BTK, som tilhører Tec-kinasegruppen, er et viktig signalmolekyl i B celleantigenreseptor- (BCR) og cytokinreseptorsignalveiene. BCR-signalveien er involvert i patogenesen ved flere typer B cellekreft, inkl. mantelcellelymfom (MCL), diffust storcellet B cellelymfom (DLBCL), follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Den sentrale rollen til BTK som signalsubstans via B celleoverflatereseptorer gir aktivering av signalveier som er nødvendige for B celleforflytning, kjemotakse og adhesjon. Ibrutinib hemmer effektivt proliferasjon og overlevelse av maligne B celler in vivo, samt cellemigrasjon og substratadhesjon in vitro.

Rask absorpsjon, median T_max på 1-2 timer. Halveringstid: 4-13 timer. Metaboliseres i lever, hovedsakelig av CYP3A4, med dannelse av en dihydrodiolmetabolitt, som har en BTK-hemmende aktivitet som er ca. 15 × lavere enn ibrutinib. CYP2D6 synes å ha minimal betydning. Utskillelse: 90% utskilles i løpet av 168 timer, hvorav 80% i feces og <10% i urin. 

Spesialistoppgave.

Visse former for mantelcellelymfom (MCL), kronisk lymfatisk leukemi (KLL), ev. Waldenströms makroglobulinemi (WM).

Se DMP legemiddelsøk for utdypende og oppdatert preparatomtale (SPC).

Mantelcellelymfom: Voksne: Anbefalt dose er 560 mg (4 kapsler) 1 gang daglig.
Kronisk lymfatisk leukemi og Waldenströms makroglobulinemi: Voksne: Anbefalt dose er 420 mg (3 kapsler) 1 gang daglig.
Dosejusteringer, se oppdatert preparatomtale DMP legemiddelsøk.

Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før oppstart av behandling.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk og behandling: Se Proteinkinasehemmere nedenfor.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, benmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), infeksjon og lungetoksisitet. Forlenget QT-tid. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Aktuelt med gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering) for enkelte av virkestoffene i denne gruppen. Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Vanligst (≥20%): Nøytropeni, anemi, diaré, muskel-skjelettsmerter, øvre luftveisinfeksjoner, blåmerker, utslett, kvalme og feber.

De vanligste grad 3/4-bivirkningene (≥5%) er anemi, nøytropeni, pneumoni og trombocytopeni.

Warfarin eller andre vitamin K-antagonister skal ikke gis samtidig med ibrutinib. Kosttilskudd som fiskeolje og vitamin E-preparater skal unngås. Bruk av andre antikoagulantia eller legemidler som hemmer blodplatefunksjon kan øke blødningsrisikoen, og spesiell forsiktighet må utvises. Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere kan øke ibrutinibeksponeringen. Se DMP interaksjonssøk.

Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet og i opptil 3 måneder etter avsluttet behandling. Ingen data fra bruk hos gravide foreligger. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Fertile kvinner må bruke svært sikker prevensjonsmetode under behandling og i 3 måneder etter avsluttet behandling. Ukjent om ibrutinib reduserer effekten av hormonelle prevensjonsmidler, og barrieremetode må brukes i tillegg. Amming: Ukjent om ibrutinib eller metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved ibrutinibbehandling. Fertilitet: Ingen studier utført.

Blødningsepisoder er rapportert, både med og uten trombocytopeni. Leukostase (>400 000/μl), infeksjoner, atrieflimmer/flutter. Se oppdatert preparatomtale DMP legemiddelsøk.

Det er rapportert tilfeller av hepatitt B virus (HBV)-reaktivering hos pasienter som får ibrutinib. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før oppstart av behandling, og ved positiv hepatitt B-serologi anbefales konsultasjon med en spesialist i leversykdommer før oppstart av behandling med ibrutinib. Pasienter med positiv hepatitt B-serologi som trenger ibrutinib bør overvåkes og behandles etter gjeldende retningslinjer for å forebygge hepatitt B virus-reaktivering. Mistenkte bivirkninger meldes.

Prevensjon. Bivirkninger.

Se Nye metoder ibrutinib.