Granisetron

Felles for Serotoninantagonister:

Serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT₃)-reseptorantagonister viser god effekt mot kvalme utløst av cytostatika- eller strålebehandling. De kvalmestillende effektene utøves på 5-HT₃-reseptorer både sentralt og perifert. Stoffene blir generelt godt tolerert og er forbundet med færre bivirkninger enn eldre midler. I metaanalyser fremstår palonosetron som mer effektiv og med færre bivirkninger enn de andre 5-HT₃ -reseptorantagonistene. Det er imidlertid grunn til å påpeke at forskjellene er relativt små og at behandling med palonosetron faller vesentlig dyrere enn behandling med førstegenerasjons 5-HT₃ -reseptorantagonister. Både ved høyemetogen og moderat emetogen kjemoterapi benyttes 5-HT₃-reseptorantagonistene i kombinasjon med andre antiemetika; dvs. aprepitant og deksametason (ref. Cytostatikaboken).

Flere kliniske studier har vist bedre klinisk effekt og mindre bivirkninger ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister enn ved høydosebehandling med metoklopramid. Midlene har best effekt på den initiale kvalmen som oppstår etter cytostatikabehandling, mens effekten på forsinket kvalme utover to til tre døgn generelt er mindre overbevisende. Dette er i overensstemmelse med evidens for at 5-HT₃-reseptoren i særlig grad er involvert i den akutte kvalmeresponsen etter cytostatikabehandling, mens nevrokininreseptorer av type NK1 har en fremtredende rolle i den forsinkede kvalmeresponsen. Det er imidlertid visse holdepunkter for et komplekst samspill mellom både 5-HT₃-reseptorer og NK1-reseptorer i kvalmereaksjonene etter cytostatikabehandling.

Palonosetron som er en 2. generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist, skiller seg fra 1. generasjonsantagonistene med ca. 100 ganger høyere bindingsaffinitet til 5-HT₃-reseptor og lengre halveringstid (ca. 40 timer). Nyere studier har også vist at palonosetron, til forskjell fra 1. generasjonsantagonistene, utøver en allosterisk binding til 5-HT₃-reseptoren, samt en vedvarende hemning av reseptorfunksjonen. Det er i tillegg holdepunkter for at palonosetron kan motvirke også substans P-utløste effekter gjennom sin virkning via 5-HT₃-reseptor.

Ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister i behandling av stråleindusert kvalme, bør den kvalmestillende terapien fortsettes så lenge strålebehandlingen pågår. Det er også vist effekt av 5-HT₃-reseptorantagonister ved postoperativ kvalme. Midlene har derimot ingen effekt ved kvalme utløst av bevegelsessyke. Selv om de ulike 5-HT₃-reseptorantagonistene synes å ha samsvarende egenskaper på effektsiden, er det grunn til å være oppmerksom på individuelle forskjeller i respons, noe som bl.a. kan være betinget i individuelle genetiske variasjoner i legemiddelmetabolisering og -transport. Videre kan erfaringene etter hvert også tyde på visse forskjeller i bivirkningsprofil mellom midlene, slik at bivirkninger ved et enkelt middel ikke nødvendigvis representerer en klasseeffekt. Disse forhold kan dels ha sammenheng med at de ulike stoffene følger ulike hovedmetaboliseringsveier. I tillegg kan utfall i organfunksjon stille ulike krav til dosejustering for midlene, f.eks. fordrer sviktende leverfunksjon dosereduksjon for ondansetron.

5-HT₃-reseptorantagonistene har en relativt bratt dose-respons-kurve slik at suboptimal dosering raskt kan resultere i en sviktende kvalmekontroll. En bør derfor prøve doseøkning eller kortere doseringsintervall (f.eks. ondansetron 8 mg x 3) dersom virkningen ikke er tilfredsstillende.

Metaboliseres i stor grad i leveren ved CYP3A-isoenzymer. Metabolittenes aktivitet er ikke klarlagt, men dyrestudier kan tyde på 5-HT₃-antagonistaktivitet av noen metabolitter. Utskilles hovedsakelig via nyrene, 48 % som metabolitter og 12 % umetabolisert. 38 % utskilles som metabolitter i feces. Halveringstiden er gjennomsnittlig ca. 9 timer med stor individuell variasjon.

Felles for Serotoninantagonister:

Cytostatikaindusert kvalme. Stråleindusert kvalme. Postoperativ kvalme.

• Voksne: Depotplaster: Ett depotplaster festes på arm eller mage 24-48 timer før cytostatikakur. Kan sitte på i inntil 7 dager. I.v: 3 mg intravenøst før cytostatikakur. Inntil 3 doser á 3 mg kan gis i løpet av 24 timer, maks. 9 mg på et døgn.
• Barn: 40–50 μg/kg kroppsvekt intravenøst, ev. senere doser 20 μg/kg omtrent hver 12. time. (Injeksjonsvæsken kan blandes i saft e.l. og gis peroralt (samme dosering) ved behov.)

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Barn: < 2 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Serotoninantagonister nedenfor

Felles for Serotoninantagonister:

Toksisitet for gruppen: Se de enkelte virkestoffene.

Klinikk for gruppen: Synsforstyrrelser, svimmelhet, hodepine, somnolens, uro, agitasjon og hallusinasjoner. Ev. ekstrapyramidale symptomer, kramper, hypotensjon, takykardi, EKG-forandringer (forlenget QT-tid) og arytmier.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Felles for Serotoninantagonister:

Forstoppelse og hodepine er det vanligste. Sedasjon, diaré og forbigående transaminasestigning er sett. Ondansetron kan være forbundet med noe høyere forekomst av sentralnervøst betingede bivirkninger. Ekstrapyramidale reaksjoner er rapportert for ondansetron i sjeldne tilfeller. Også anafylaktiske reaksjoner er blitt rapportert. Det er også registrert tilfelle av serotonergt syndrom ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister, enten alene eller i kombinasjon med andre serotonerge agens (f.eks. SSRI, SNRI). Granisetron og ondansetron er rapportert å kunne forlenge QT-intervallet (se SPC). For palonosetron er det ikke observert klinisk signifikant påvirkning av QT-tiden.

Felles for Serotoninantagonister:

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Ondansetron: Basert på erfaring fra humane epidemiologiske studier kan ondansetron forårsake orofaciale misdannelser ved administrering i første trimester av graviditeten.Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Serotoninantagonister:

Svimmelhet, tretthet og døsighet kan forekomme, noe som kan påvirke evnen til å føre motorkjøretøy eller utføre risikofylt arbeid. Ondansetron og palonosetron forlenger tiden for tykktarmspassasje, og administrasjon til pasienter med subakutt intestinal obstruksjon skal overvåkes. Forsiktighet ved bruk av tropisetron hos pasienter med hypertensjon og ved rytme- og ledningsforstyrrelser i hjertet. Generelt forsiktighet ved bruk av 5-HT₃-reseptorantagonister hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall. Mulighet for farmakokinetiske interaksjoner via CYP450-enzymsystemet bør vurderes før oppstart hvis pasienten bruker flere legemidler.