Glyseryltrinitrat

Felles for Organiske nitrater:

Organiske nitrater stimulerer produksjonen av cGMP bl.a. i glatte muskelceller og fremkaller derved relaksasjon. Dette skjer ved flere komplekse mellomtrinn som blant annet involverer mitokondriespesifikk aldehyddehydrogenase (ALDH-2) og nitrogenoksid (NO). Det skjer dilatasjon først og fremst av vener og dernest av «store» koronararterier (diameter > 1–2 mm). Ved vanlige terapeutiske doser dilateres arterioler i liten grad. Dermed reduseres den venøse tilbakestrømmen til hjertet (nedsatt «preload»). Den perifere karmotstanden og det arterielle blodtrykket («afterload») reduseres vanligvis først ved høyere doser. Denne veneselektive dilatasjonen reduserer først og fremst volumbelastningen på hjertet selv om det også fremkommer en liten reduksjon av trykkbelastningen. Dette nedsetter hjertets arbeid og dermed oksygenbehovet. Dilatasjon av store koronarkar motvirker koronarspasmer ved vanlig koronarsykdom (aterosklerotiske koronarkar har økt tendens til spasmer) og ved variantangina («spasmeangina»). Nitrater kan også øke kollateralflow både epikardialt og intramuralt. Reduksjon i ventriklenes endediastoliske trykk kan indirekte øke blodtilførsel til iskemiske myokardområder (redusert transmuralt trykk). Koronar «stjeling» (redistribusjon av blod vekk fra iskemisk område) unngås ved bruk av nitrater fordi de ikke fremkaller arterioledilatasjon i nevneverdig grad i det ikke-iskemiske myokard. Nitrater har også en direkte effekt på myokards kalsium og energistoffskifte. Dessuten øker nitratene NO også i blodplatene og reduserer derved blodplateaggregasjonen til en viss grad.

Hyppig dosering av nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter), kontinuerlig bruk av nitratplaster eller langvarig glyseroltrinitratinfusjon kan gi utvikling av toleranse for alle nitrater med nedsatt effekt som følge. Toleranseutviklingen skjer ved flere mekanismer, bl.a. ved at nitrater induserer oksidativt stress . Dette reduserer den kliniske effekten, men er også gunstig ved at de vanlige bivirkningene, hodepine og flushing nedsettes. Toleranseutvikling motvirkes ved å dosere preparatene ved vedlikeholdsbehandling slik at pasienten regelmessig får tilstrekkelig langt nitratfritt eller nitratlavt intervall (6–8 timer) i løpet av døgnet, når på døgnet avhenger av indikasjon.

Siden organiske nitrater og andre NO-donorer virker ved å øke mengden av cGMP vil effekten forsterkes kraftig av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil), som hemmer nedbrytningen av cGMP. Denne legemiddelkombinasjonen kan gi alvorlig blodtrykksfall og må unngås. Det er i denne forbindelse viktig å huske at noen fosfodiesterase 5-hemmere har lang halveringstid (15–20 timer).

Absorberes raskt gjennom slimhinner og hud. Biotilgjengeligheten er ca. 70 %. Førstepassasjemetabolisme i leveren, hovedsakelig ved glutationnitratreduktase, til to glyseryldinitrater med betydelig redusert aktivitet. Disse metaboliseres videre til inaktive forbindelser. Peroral tilførsel lite hensiktsmessig. Halveringstiden for modersubstans er 2–4 minutter, for aktive metabolitter 30–70 minutter.

1. Resoribletter/munnspray: Sublingval tilførsel gir rask absorpsjon av aktiv substans direkte til det systemiske kretsløpet. Førstepassasjemetabolisme unngås. Effekt oppnås etter 1/2–1 minutt, er maksimal etter 5–7 minutter og er opphørt etter 20–30 minutter.
2. Depotplaster: Transdermal tilførsel gir forlenget, gradvis absorpsjon. Førstepassasjemetabolisme unngås. Effekt oppnås etter ca. 30 minutter. Plasmakonsentrasjonen synker raskt når plasteret fjernes.
3. Infusjonsvæske: Gitt som infusjon sees store intra- og interindividuelle forskjeller, sannsynligvis bl.a. pga. stor og variabel ekstrahepatisk metabolisme.

Felles for Organiske nitrater:

Angina pectoris. Akutt hjerteinfarkt. Akutt hjertesvikt/lungeødem. Intrakoronart i forbindelse med perkutan koronarintervensjon.

• Sublingvalt (resoribletter) og munnaerosol (glyseryltrinitrat): Behandling av akutte angina pectoris‑anfall. Kan gjentas flere ganger med 5–10 minutters mellomrom ved mer langvarige eller residiverende anfall. Ved manglende effekt etter 15–20 minutter bør lege kontaktes. Profylaktisk (3–5 minutter) før større fysiske anstrengelser.
• Nitrattabletter med protrahert effekt (depottabletter, isosorbidmononitrat): Alvorlig angina pectoris med stort forbruk av sublingvalt glyseroltrinitrat, nattlige angina pectoris-anfall. Særlig velegnet ved angina pectoris kombinert med hjertesvikt. Kan gis alene eller kombinert med kalsiumantagonist ved variantangina.
• Transdermalt (depotplaster) (glyseryltrinitrat): Profylaktisk mot anstrengelsesrelatert angina og nattlige angina‑anfall, kronisk hjertesvikt med nattlig dyspné som hovedsymptom.
• Infusjon (glyseryltrinitrat): Pasienter med ustabil angina (truende infarkt), akutt hjerteinfarkt med langvarige smerter eller hjertesvikt med lungestuvning. Infusjonspumpe må brukes, nøye blodtrykkskontroll i startfasen, særlig hvis blodtrykket er lavt.

Smerter ved kroniske analfissurer.

• Rektalsalve (glyseryltrinitrat).

1. Resoribletter (sublingvalt): Start med 0,25 mg, øk om nødvendig til 0,5 mg eller 1 mg etter noe tids bruk. Ved dårlig effekt eller intolerable bivirkninger av ett preparat bør et annet prøves.
2. Munnspray (sublingvalt): Start med ett støt (0,4 mg) og følg bruksanvisningen. Skal ikke innåndes. Dosen kan økes ved manglende effekt.
3. Depotplaster: Ett plaster festes på intakt, ren, tørr og ubehåret hud, på brystkasse eller overarm en gang i døgnet. Applikasjonsstedet bør varieres. Start med liten dose (5 mg/24 t), som kan økes til 10 eller 20 mg/24 t ved utilstrekkelig effekt. Bør fjernes ca. 8 timer i døgnet for å unngå toleranseutvikling, når på døgnet avhenger av indikasjon..
4. Infusjonsvæske: 4 ml konsentrat (5 mg/ml) blandes i 200 ml glukose 50 mg/ml (gir 100 μg glyseryltrinitrat per ml ferdig infusjonsvæske). Infusjonsflasker av glass eller diffusjonstett plast bør benyttes. Ca. 50 ml av løsningen bør passere infusjonssettet før infusjon starter for å mette plasten med glyseryltrinitrat. Settet bør ikke skiftes mer enn en gang i døgnet. Initial infusjonshastighet er 0,2–0,5 μg/kg/minutt. Trappes opp gradvis til klinisk effekt eller hypotensjon inntreffer, store individuelle forskjeller. Sjelden nødvendig å gå høyere enn 2,5 μg/kg/minutt.
5. Rektalsalve: 2,5 cm salvestreng påføres intraanalt 2 ganger daglig i opptil 8 uker.

Toksisitet: Barn: < 2 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Voksne: 25 mg og 60 mg ga lett til moderat og 24 mg (trolig sublingvalt) ga alvorlig forgiftning.

Klinikk og behandling: Se Organiske nitrater nedenfor.

Felles for Organiske nitrater:

Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene. Store individuelle variasjoner. Toleranseutvikling. Alkohol og andre legemidler med hypotensiv effekt potenserer effekten. Økt forgiftningsrisiko ved sublingval administrering.

Klinikk for gruppen: Ved lett forgiftning hodepine, svimmelhet, eksitasjon, hudrødme, kaldsvetting og hypotensjon med kompensatorisk takykardi. Ved alvorlig forgiftning uttalt hypotensjon. Kramper og koma. Ev. methemoglobinemi.

Behandling for gruppen: Ventrikkelskylling og kull hvis indisert (men ta hensyn til absorpsjonstid som kan variere fra minutter til timer). Symptomatisk behandling. Ev. metylenblått ved methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Pulserende hodepine (doseavhengig, avtar etter noe tids bruk), flushing, kvalme, ortostatisk hypotensjon og ev. synkope (særlig eldre, og ved kombinasjon med alkohol, antihypertensiva, betareseptorantagonister, antiarytmika, antipsykotika eller antidepressiva). Reflektorisk utløst takykardi. Kløe, rødme og varmefølelse på applikasjonsstedet kan oppstå ved bruk av depotplaster, men skyldes sjelden allergi. Høye doser kan gi methemoglobinemi.

Felles for Organiske nitrater:

Hypotensjon. Må ikke kombineres med fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil; risiko for alvorlig blodtrykksfall).

Felles for Organiske nitrater:

Graviditet: Begrenset klinisk erfaring.

Amming: Opplysninger vedrørende amming mangler.

Felles for Organiske nitrater:

Forsiktighet (små startdoser) ved symptomer på cerebral iskemi, labilt blodtrykk, aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og akutt nedreveggsinfarkt. Etter lengre tids nitratinfusjon (mer enn 12 timer) kan brå seponering gi et «rebound fenomen» med økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga. spasmer i koronarkar. Dette unngås ved gradvis dosereduksjon før seponering, evt. ved å gi et peroralt preparat med protrahert effekt i tilstrekkelig dose 15–30 min før nitratinfusjonen avbrytes. Nitratfritt intervall er viktig for å unngå toleranseutvikling.

Felles for Organiske nitrater:

Resoribletter har begrenset holdbarhet. De må oppbevares i originalpakningen som må holdes tett tillukket (se holdbarhetsdato på pakningen). Ved bruk av depotplaster kan risikoen for toleranseutvikling reduseres ved å fjerne plasteret ca. 8 timer i døgnet. Isosorbidmononitrat depotpreparater gis kun en gang i døgnet for å unngå toleranseutvikling.