Entrektinib

Virkningsmekanisme: Entrektinib er en hemmer av tropomyosin-reseptor tyrosinkinaser TRKA, TRKB og TRKC, proto‑onkogen tyrosin‑proteinkinase ROS (ROS1) og anaplastisk lymfomkinase (ALK), med IC50-verdier 0,1-2 nM. Den aktive hovedmetabolitten til entrektinib, M5, viste tilsvarende in vitro-potens og aktivitet mot TRK, ROS1 og ALK. Fusjonsproteiner som inkluderer TRK, ROS1 eller ALK kinasedomener fremmer tumorigent potensiale ved hyperaktivering av nedstrøms signalveier, og fører til uhemmet celleproliferasjon. Entrektinib hemmer kreftcellelinjer fra flere tumortyper med NTRK-, ROS1- og ALK-fusjonsgener, inkl. subkutane og intrakranielle tumorer. Tidligere behandlinger med andre legemidler som hemmer de samme kinasene kan gi resistens mot entrektinib.

Absorpsjon: T_maks ca. 4-6 timer.
Proteinbinding: >99%.
Fordeling: Omfattende distribusjon. Halveringstid: Eliminasjons t_1/2 for entrektinib og M5 er hhv. 20 og 40 timer. Steady state nås i løpet av 5 dager ved dosering 600 mg 1 gang daglig.
Metabolisme: Primært via CYP3A4 (ca. 76%). Mindre bidrag fra flere andre CYPer og UGT1A4 estimeres til <25% totalt.
Utskillelse: Ca. 83% i feces (36% uforandret, 22% som M5), minimal utskillelse i urin, 3%.

Monoterapi til behandling av voksne og barn ≥12 år som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon, og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet og som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer, som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer. Monoterapi til behandling av voksne med ROS1-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

Spesialistoppgave, se SPC.

Voksne: 600 mg 1 gang daglig. Barn ≥12 år: Anbefalt dose er 300 mg/m² kroppsoverflate (BSA) 1 gang daglig.

Blod/lymfe: Svært vanlige: Anemi, nøytropeni.

Gastrointestinale: Svært vanlige: Abdominalsmerter, diaré, dysfagi, forstoppelse, kvalme, oppkast.

Generelle: Svært vanlige: Fatigue, feber, smerte, ødem.

Hjerte: Vanlige: Forlenget QT_C-tid, stuvningssvikt.

Hud: Svært vanlige: Utslett Vanlige: Fotosensitivitetsreaksjon.

Kar: Svært vanlige: Hypotensjon.

Lever/galle: Svært vanlige: Økt ALAT, økt ASAT.

Luftveier: Svært vanlige: Dyspné, hoste, lungeinfeksjon. Vanlige: Pleuraeffusjon. Muskel-skjelettsystemet: Svært vanlige: Artralgi, muskelsvakhet, myalgi. Vanlige: Fraktur.

Nevrologiske: Svært vanlige: Ataksi, dysestesi, dysgeusi, hodepine, kognitive lidelser, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, søvnforstyrrelser. Vanlige: Affektiv lidelse, synkope.

Nyre/urinveier: Svært vanlige: Urinretensjon, urinveisinfeksjon, økt S-kreatinin.

Stoffskifte/ernæring: Svært vanlige: Redusert appetitt, økt vekt. Vanlige: Dehydrering, hyperurikemi. Mindre vanlige: Tumorlysesyndrom.

Øye: Svært vanlige Tåkesyn.

Se SPC for utfyllende informasjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Se Proteinkinasehemmere nedenfor.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, beinmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), hjerteeffekter, infeksjon og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se SPC og SLV interaksjonssøk.

For utfyllende informasjon, se SPC.

Graviditet: Ingen data for bruk hos gravide. Basert på dyrestudier og virkningsmekanismen kan entrektinib gi fosterskade. Ikke anbefalt under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kvinnelige pasienter bør gjøres oppmerksomme på risiko for mulig skade på fosteret og oppfordres til å kontakte lege ved graviditet. Fertile kvinner bør gjennomføre en graviditetstest under medisinsk tilsyn før behandlingsoppstart. Fertile kvinner skal bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling og i opptil 5 uker etter siste dose. Mannlige pasienter med fertile kvinnelige partnere skal bruke svært sikre prevensjonsmidler under behandling og i 3 måneder etter siste dose. Orale prevensjonsmidler: Det er uvisst om entrektinib reduserer effekten av systemisk virkende hormonelle prevensjonsmidler. Ved bruk av systemiske hormonelle prevensjonsmidler anbefales bruk av barrieremetode i tillegg.

Amming: Det er ukjent om entrektinib eller dets metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes, og amming skal opphøre.

Fertilitet: Ingen dyrestudier er utført.

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Prevensjon. Bivirkninger. Kontraindikasjoner.

Se Nye Metoder Entrektinib.