Urinstoff=karbamid=urea

Hydroksyurea, alias hydroksykarbamid

To "hovedpreparater": Hydroksyurea medac^® og Siklos^®. Disse har tildels divergerende godkjent preparatomtale/SPC.

Hydroxyurea medac^®: Ikke fullstendig klarlagt. Blokkering av ribonukleotidreduktasesystemet som resulterer i hemming av DNA-syntesen, synes å være den viktigste virkningen. Cellulær resistens forårsakes vanligvis av økte ribonukleotidreduktasenivåer som et resultat av genamplifikasjon.

Siklos^®: Ikke fullstendig klarlagt. Konsentrasjonen av føtalt hemoglobin (HbF) øker. HbF påvirker polymerisering av HbS, hindrer sigdformingen av erytrocytter og reduserer vasokklusjon og hemolyse. Økt HbF øker erytrocyttlevetiden og totalt Hb-nivå. Hydroksykarbamid er forbundet med generering av nitrogenoksid som antagelig stimulerer produksjonen av cGMP, som så aktiverer en proteinkinase og øker HbF-produksjonen. Andre kjente farmakologiske effekter inkluderer reduksjon i nøytrofiler, økt vanninnhold i erytrocytter, økt deformabilitet av sigdceller og endret adhesjon av erytrocytter til endotelium. Hemmer ribonukleotidreduktase og dermed DNA-syntesen.

Absorpsjon God. Etter dose på 20 mg/kg skjer en hurtig absorpsjon hos hhv. barn og voksne. Biotilgjengelighet ca 100% og C_maks nås innen 0,5-2 timer.

Fordeling
Distribueres raskt i kroppen og konsentreres i leukocytter og erytrocytter. Passerer blod-hjernebarriæren.

Halveringstid
Ca. 6-7 timer.

Metabolisme
Ikke fullstendig klarlagt. Urea er en metabolitt.

Utskillelse
Voksne: Ca. 60% via urin.

Hydroxyurea medac^®: Se SPC Hydroxyurea medac.

• Behandling av pasienter med kronisk myelogen leukemi (KML) i en kronisk eller akselererende fase av sykdommen.
• Behandling av pasienter med essensiell trombocytemi eller polycytemia vera med stor fare for tromboemboliske komplikasjoner.

Siklos^®: Forebygging av tilbakevendende smertefulle vasookklusive kriser, inkl. akutt brystsyndrom, hos voksne, ungdom og barn ≥2 år som lider av symptomatisk sigdcellesykdom. Se SPC Siklos.

Terapien bør kun utføres av lege med erfaring i onkologi eller hematologi. Dosene baseres på pasientens faktiske eller ideelle kroppsvekt, alt etter hvilken som er lavest.

Behandling skal startes av lege med erfaring i behandling av sigdcellesykdom.
Voksne, ungdom og barn ≥2 år
Dosen baseres på kroppsvekt. Startdose er 15 mg/kg og vanlig dose er 15-30 mg/kg/dag. Se godkjent preparatomtale/SPC.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser.

Klinikk: Beinmargsdepresjon. Slimhinne- og hudlesjoner (utslett, ødem, flassing og ev. hyperpigmentering). Gastrointestinale symptomer. Ev. lever- og nyrepåvirkning. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Vanligst er: Benmargssuppresjon inkl. nøytropeni (<1,5 × 10⁹/liter), makrocytose, retikulocytopeni (<80 × 10⁹/liter), azoospermi, oligospermi.

Se godkjent preparatomtale/SPC for utdypende.

ID2021_004
Hydroksykarbamid (Siklos)

Kontraindisert. Se Graviditet og legemidler H og Amming og legemidler H.

Prevensjon.

Kjemisk beslektet med klofenotan (DDT). Har relativt selektiv toksisitet mot binyrebarkens celler, hemmer deres funksjoner og gir barkatrofi, muligens ved effekt på mitokondriene. Blokkerer syntesen av kortikosteroider fra normale og maligne barkceller. Bremser veksten av svulster utgått fra binyrebarken. Mitotan er sterkt lipofilt.

Biotilgjengeligheten er 40 % ved peroral tilførsel. Metaboliseres bl.a. i lever ved hydrolyse. Utskilles både via gallen og via nyrene. Halveringstiden er varierende, 20–160 dager. Mitotan har induserende effekt på cytokrom P450-enzymene.

Metastaserende binyrebarktumor, som palliativ behandling både for å hemme tumorvekst og motvirke overproduksjon av kortikosteroider. Blir også utprøvd i adjuvant behandling.

Mitotan gis peroralt, i dose 2–12 g/døgn (2–6 g/døgn anbefales av Norsk Neuroendokrin Tumor Gruppe – bare enkelte pasienter tåler høyere dose). Som regel må pasienten få substitusjonsbehandling med kortikosteroider. Se spesiallitteratur.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser. Økt risiko ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Plasmanivåer > 62,5 μmol/liter er forbundet med alvorlige CNS-effekter. Lang halveringstid og høy lipofilisitet gir langvarig forgiftningsklinikk.

Klinikk: Alvorlige CNS-effekter. Kvalme og brekninger. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Vurder å måle plasmanivå.

Anoreksi, kvalme og brekninger, diaré. Nevrotoksisitet med nevrologiske og psykiske symptomer: Tretthet, svimmelhet, depresjon, diplopi. Retinopati og andre øyeskader. Hudreaksjoner, myalgier, feber.

Graviditet: Kontraindisert under graviditet. Amming: Opplysninger mangler om bruk under amming. Se Graviditet og legemidler og Amming og legemidler.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen.

Prevensjon.

Beksaroten er en syntetisk retinoidanalog. I likhet med naturlig vitamin A (retinoider) regulerer beksaroten en rekke cellefunksjoner, med differensierende og proliferasjonshemmende effekter på mange tumorceller, bl.a. T-cellelymfomer.

Data for biotilgjengelighet mangler. Samtidig inntak av mat øker plasmakonsentrasjonen betydelig. Metaboliseres i leveren ved CYP3A4. Delvis aktive metabolitter. Halveringstiden er 1–3 timer (også angitt 7 timer).

Avansert kutant T-cellelymfom (mycosis fungoides).

Se spesiallitteratur.

Vanlige bivirkninger er: Hypotyreose, leukopeni, hudreaksjoner (ev. eksfoliativ dermatitt). Hyppig er også hodepine og andre smertereaksjoner, asteni. En stor andel av pasientene får hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi. Gastrointestinale reaksjoner er også relativt vanlig. Psykiske; se SLV Nyheter 04.09.2018.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser.
Voksne: < 1000 mg/m²/dag har vært tolerert i studier.

Klinikk: Beinmargsdepresjon, hudreaksjoner, CNS-effekter, kvalme, brekninger og diaré. Økt infeksjonsfare. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet, fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst en måned etter behandling. Menn som behandles bør bruke kondom i minst en måned etter seponering.

Amming: Amming frarådes pga. stoffets toksisitet.

Se Graviditet og legemidler og Amming og legemidler.

Unngå høyt inntak av A-vitamin.

Varsel fra Legemiddelverket: Retinoider: risiko for fosterskade ved bruk under graviditet og risiko for psykiske reaksjoner. SLV Nyheter 04.09.2018.

Graviditet.

Prevensjon.

Mål serum-lipider.

Tretinoin (all‑trans retinsyre, ATRA) er en aktiv variant av vitamin A. Retinoider har i fysiologiske og farmakologiske doser mange inngripende virkninger på celler. De har også differensierende og veksthemmende effekter på visse maligne celler, bl.a. enkelte myeloide leukemiceller.

Biotilgjengeligheten er god, men variabel ved peroral tilførsel. Metaboliseres i leveren via CYP-isoenzymer. Utskilles hovedsakelig via nyrene, ca. 60 %. Halveringstiden er 40–60 minutter.

Akutt promyelocyttleukemi hos voksne.

Se spesiallitteratur.

Toksisitet: Lav akutt toksisitet. Begrenset erfaring med overdoser. Ved store doser som akutt vitamin A-forgiftning. 

Klinikk: Se Vitamin A (Retinol). Forsterkning av øvrige rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling.

Relativt vanlig er kvalme, brekninger og diaré. Tørr hud og slimhinner, xeroftalmi, alopeci og ødem opptrer også hyppig. Relativt ofte sees også et syndrom med lungeinfiltrater, leukocytose og luftveissymptomer som hoste, dyspné, respiratorisk insuffisiens, såkalt alltransretinsyre (ATRA)-syndrom. Andre bivirkninger er hodepine, generell asteni, psykiske reaksjoner og hørselsforstyrrelser. Tretinoin er sterkt teratogent.

Kontraindisert. Se Graviditet og legemidler og Amming og legemidler.

Nedsatt leverfunksjon. Eldre pasienter.

Risiko for fosterskader ved bruk av retionider under graviditet og risiko for psykiske problemer ved bruk. Se SLV Nyheter 04.09.2018.

Graviditet.

Prevensjon. Orientere om bivirkninger.

Krisantaspase (crisantaspase) er enzymet asparaginase.

Erwinase® er krisantaspase (L-asparaginase) fra bakterien Dickeya dadantii (tidligere kjent som Erwinia chrysanthemi), mens Enrylaze® er rekombinant krisantaspase produsert ved hjelp av genteknologi i bakterien Pseudomonas fluorescens - begge med samme aminosyrefrekvens. Se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Krisantaspase er et viktig alternativ ved overfølsomhet og bidrar til å opprettholde behandlingseffektiviteten med færre alvorlige allergiske reaksjoner enn E. coli-versjoner (f.eks. pegaspargase), selv om det har sine egne bivirkninger som pankreatitt, leverproblemer og hyperglykemi.

Se også Cytotoksiske antibiotika.

L-asparaginase katalyserer deamineringen av asparagin til asparginsyre med frigjøring av ammoniakk. Asparagin finnes inkorporert i de fleste proteiner, og proteinsyntesen stoppes i dets fravær, hvilket hemmer RNA- og DNA-syntesen med en resulterende stopp i cellulær proliferasjon.

T_maks: 16 timer etter i.m. administrering. T_1/2: 8,6 timer etter i.v. administrering og 18,8 timer etter i.m. administrering. Metabolisering til små peptider via katabolske veier forventes.

Antineoplastisk kombinasjonsbehandling til behandling av akutt lymfatisk leukemi (ALL) og lymfoblastisk lymfom (LBL) hos voksne og barn (≥1 måned) som har utviklet overfølsomhet eller stille inaktivering overfor E. coli-derivert asparaginase.

Spesialistoppgave.

Se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Legemidlet kan gis intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Erfaring hos barn kan tyde på mindre bivirkninger med intramuskulær administrasjon.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger som kvalme, brekninger, feber, hypersensitivitetsreaksjoner, redusert nivå av plasmaproteiner, blodpropp, cerebral dysfunksjon med desorientering, kramper, koma, levertoksisitet og pankreatitt.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Svært vanlige: Anemi, febril leukopeni, nøytropeni, lymfopeni, trombocytopeni, abdominalsmerter, diaré, kvalme, oppkast, fatigue, legemiddeloverfølsomhet, smerter i ekstremitene, hodepine, angst, hyperglykemi, hypoalbuminemi, redusert appetitt, redusert vekt, økt bilirubin, økte transaminaser.

Allergiske reaksjoner, med urtikaria, leddsmerter, feber m.m., ev. anafylaktiske reaksjoner. Andre bivirkninger er kvalme, leveraffeksjon, pankreatitt. Sentralnervøse reaksjoner med depresjon, forvirringsreaksjoner osv. sees også. Liten toksisk effekt på beinmargen. En del barn og voksne utvikler insulintrengende diabetes under asparaginasebehandling, særlig ved samtidig bruk av glukokortikoider. Oftest er tilstanden reversibel.

Se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Kontraindisert. Se Graviditet og legemidler og Amming og legemidler.

Graviditet Ingen data på bruk hos gravide. Basert på dyrestudier kan rekombinant krisantaspase gi embryonal og føtal skade. Menn og kvinner skal bruke sikker prevensjon under og i minst 3 måneder etter behandling. Da indirekte interaksjon med p-piller ikke kan utelukkes, skal fertile pasienter bruke effektive ikke-hormonelle prevensjonsmetoder under behandlingen. Fertile kvinner bør gjennomgå graviditetstesting før behandlingsoppstart. Preparatet skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør og rettferdiggjør potensiell risiko for fosteret. Ved bruk under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under behandling, skal kvinnen informeres om potensiell fare for fosteret. 

Amming Utskillelse i morsmelk er ukjent. Pga. potensialet for alvorlige bivirkninger hos spedbarn​/​barn som ammes, rådes mødre til å ikke amme under behandlingen og i 2 uker etter siste dose. 

Fertilitet Ingen humane data. I en fertilitets- og tidlig embryonal utviklingsstudie var det ingen effekt på fertilitet hos hunn- og hannrotter (marginer for human eksponering på <1).

Prevensjon, bivirkninger.

Ha tilgjengelig utstyr for behandling av allergisk/anafylaktisk reaksjon.

Pankreatitt, nevrotoksisitet (inkl. posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)), glukoseintoleranse, levertoksisitet, anafylaksi, koagulasjonsforstyrrelser

Undersøk urin for glukose og mål blodglukose under asparaginasebehandling.

Spesialistoppgave, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Krisantaspase

Trabektedin binder DNA og danner kovalente bindinger med N2 i guanin, bøyer DNA-heliks og utløser en rekke hendelser som affiserer flere transkripsjonsfaktorer, DNA-bindingsproteiner og DNA-reparasjonsbaner, noe som fører til at cellesyklusen forstyrres.

Trabektedin bindes i stor grad i vevene og har et stort distribusjonsvolum (over 5000 l). Trabektedin metaboliseres i lever, mest via CYP3A4, men også via CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1 og utskilles hovedsakelig i feces. Terminal halveringstid er lang, 90–180 timer.

Trabektedin brukes ved behandling av avansert bløtvevssarkom. Det er også vist effekt ved ovarialcancer.

Anbefalt dose er 1,5 mg/m² kroppsoverflate, gitt som en intravenøs infusjon over 24 timer, helst via en sentralvenøs inngang, hver 3. uke.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser. 

Klinikk: Beinmargsdepresjon, gastrointestinale symptomer, rabdomyolyse, nyre- og leverpåvirkning. Vevsnekrotisk. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling: Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Vanligste bivirkninger er beinmargsdepresjon med nøytropeni, trombocytopeni og anemi, hepatotoksisitet i form av levertransaminasestigning, kvalme og oppkast. Det er rapportert tilfeller av rabdomyolyse. Alvorlig reaksjon på injeksjonsstedet kan oppstå hvis trabektedin administreres gjennom en perifer venøs tilgang.

Kontraindisert. Se Graviditet og legemidler og Amming og legemidler.

Pasienter med sviktende lever- og nyrefunksjon må behandles med forsiktighet. Pasienter med forhøyet bilirubin, med kreatininclearance < 30 ml/min, eller med CK-nivå over 2,5 ganger øvre grense i referanseområdet må ikke behandles med trabektedin. Det må utvises forsiktighet med å kombinere trabektedin med legemidler som er kjent for å gi muskelbivirkninger.

Alle pasienter bør få glukokortikoider, f.eks. 20 mg deksametason intravenøst 30 minutter før trabektedin, både som antiemetisk profylakse og fordi dette kan ha en hepatoprotektiv effekt. Pasienter med klinisk relevant leversykdom må overvåkes nøye, og dosen må om nødvendig justeres. Blodtelling må utførs ukentlig i de første to syklusene og deretter en gang mellom syklusene.

Prevensjon. Bivirkninger.

Talidomid har antiinflammatoriske, immunmodulatoriske, antiangiogenetiske og antineoplastiske effekter i tillegg til sederende og antiemetisk effekt. Flere av effektene skyldes at talidomid hemmer aktiviteten til NF-κB, en faktor som er viktig for transkripsjonsregulering av mange gener inkludert flere cytokiner. Talidomid øker cellenes følsomhet for apoptose.

Talidomid metaboliseres vesentlig ved ikke-enzymatisk hydrolyse og skilles ut i urinen. En liten andel av dosen metaboliseres i lever av CYP-enzymer. Gjennomsnittlig halveringstid for talidomid i plasma er 5–9 timer.

Talidomid brukes ved myelomatose. Det er også vist effekt ved visse andre tumorer og mot lepra.

Spesialistoppgave.

Talidomid administreres peroralt. Anbefalt dosering er 200 mg per dag.

Merk redusert startdose i kombinasjon med melfalan og prednison.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser. Potent humant teratogen, ellers trolig lav akutt toksisitet.
Voksne: 14,4 g ga sedasjon.

Klinikk: Hypotensjon, feber, sedasjon, svimmelhet, obstipasjon og hudreaksjoner. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling: Ev. ventrikkeltømming og kull. Symptomatisk behandling.

De vanligste bivirkningene er nøytropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni, lymfopeni, forstoppelse, somnolens, parestesi, perifer nevropati, svimmelhet, dysestesi, skjelving og perifert ødem. Andre klinisk viktige bivirkninger er dyp venetrombose og lungeembolisme, alvorlige hudreaksjoner inkludert Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, bradykardi og synkope. Det er observert en økning i risikoen for hematologisk ny primær malignitet (akutt myeloid leukemi og myelodysplastisk syndrom) ved behandling med talidomid. Risikoen for ny primær malignitet øker over tid, til ca. 2 % etter 2 år og 4 % etter 3 år.

Fare for virusreaktivering og pulmonal hypertensjon.

Graviditet: Kontraindisert hos gravide, teratogent hos menneske. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon. Amming: Opplysninger om bruk ved amming mangler, men virkestoffets toksisitet tilsier at ammende ikke bør bruke talidomid.

Pga. at talidomid kan indusere bradykardi skal det utvises forsiktighet med legemidler som kan ha samme effekt, slik som substanser som betablokkere eller antikolinesteraser. Legemidler som kan forårsake perifer nevropati skal brukes med forsiktighet hos pasienter som får talidomid. Tromboseprofylakse bør vurderes.

Hepatitt B-virusstatus bør fastslås før oppstart av behandling med thalidomid. Pasienter med tidligere infeksjoner bør overvåkes nøye for tegn og symptomer på virusreaktivering, inkludert aktiv HBV-infeksjon, under behandlingen. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon, anbefales det å konsultere spesialist innen behandling av hepatitt B.

Pasienten skal overvåkes for tromboemboliske hendelser, perifer nevropati, hudreaksjoner, bradykardi og synkope.

Det er rapportert tilfeller med utvikling av pulmonal hypertensjon. Pasienter bør derfor vurderes for tegn og symptomer på underliggende hjerte- og lungesykdom før oppstart og under behandling med talidomid.

Prevensjon. Bivirkninger. Talidomid skal tas som en enkeltdose om kvelden pga. somnolens.

Daratumumab (Darzalex), bortezomib, talidomid og deksametason: Kombinasjonsbehandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatose som er aktuelle for autolog stamcelletransplantasjon. Beslutning foreligger, se sak 046-2021

Lenalidomid er en annengenerasjonsanalog av talidomid med lignende immunmodulerende, antiangiogenetiske og antineoplastiske effekter som talidomid. Lenalidomid vil bl.a. øke sensitiviteten til myelomceller for apoptose og modulere beinmargens mikromiljø ved å hemme sekresjonen av myelomastimulerende vekstfaktorer som IL-6, TNF og VEGF.

Lenalidomid absorberes raskt etter peroral administrasjon. Mesteparten av dosen utskilles uendret gjennom nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Halveringstid for eliminasjonen øker med økende dose og varierer fra 3 til 9 timer. Pasienter med redusert nyrefunksjon har økt eksponering pga. økt halveringstid.

Myelomatose, myelodysplastisk syndrom og mantelcellelymfom. Se godkjent preparatomtale for spesifisering.

Se godkjent preparatomtalefor konkretisering og utdypende mht. dosering mm..

Ved myeolomatose og mantelcellelymfom er anbefalt startdose 25 mg peroralt en gang daglig i de tre første ukene av hver fireukers syklus. For myelodysplastisk syndrom er anbefalt startdose 10 mg.

De vanligste bivirkningene er nøytropeni, trombocytopeni, tretthet, asteni, anemi, obstipasjon, diaré, muskelkramper og utslett. Kombinasjonen lenalidomid og deksametason er forbundet med økt risiko for venøs tromboembolisme hos pasienter med myelomatose.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser. Trolig potent human teratogen.

Klinikk: Beinmargsdepresjon, gastrointestinale symptomer, hypotensjon og økt infeksjonsfare. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler, men lenalidomid er kjemisk nært beslektet med talidomid. Amming: Opplysninger om bruk ved amming mangler, men virkestoffets toksisitet tilsier at ammende ikke bør bruke lenalidomid.

Forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon. Tromboseprofylakse bør vurderes.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2016) om virusreaktivering.

Dosejustering ved redusert nyrefunksjon. Fullstendige blodtellinger hver uke de første 8 ukene, deretter hver måned. Monitorering av digoksinkonsentrasjon ved samtidig bruk av digoksin.

Prevensjon. Bivirkninger.

Lenalidomid (Revlimid) – Indikasjon I: Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Lenalidomid (Revlimid) – Indikasjon II: Vedlikeholdsbehandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatose som har gjennomgått autolog stamcelletransplatasjon.

Lenalidomid (Revlimid)- Indikasjon III: Kombinasjonsbehandling til voksne pasienter med tidligere ubehandlet myelomatose hvor transplantasjon ikke er aktuelt.

Lenalidomid (Revlimid)- Indikasjon IV: Legemiddel (kapsel) til behandling av benmargskreft.

Lenalidomid (Revlimid) – Indikasjon V: I kombinasjon med bortezomib og deksametason til behandling av pasienter med tidligere ubehandlet myelomatose som ikke er aktuelle for stamcelletransplantasjon

Lenalidomid (Revlimid)- Indikasjon VI: Kombinasjonsbehandling med rituksimab ved tidligere behandlet follikulært lymfom eller marginalsone lymfom

Pomalidomid er en analog av talidomid, med lignende immunmodulerende, antiangiogenetiske og antineoplastiske effekter som talidomid og lenalidomid. Pomalidomid øker T- og NK-cellemediert immunitet og hemmer produksjon av proinflammatoriske cytokiner i monocytter. Pomalidomid hemmer proliferasjon og induserer apoptose av hematopoietiske tumorceller og hemmer også proliferasjon av lenalidomid-resistente myelomceller. Pomalidomid virker synergistisk med deksametason i å indusere apoptose i tumorceller.

Pomalidomid metaboliseres hovedsakelig via CYP-avhengig metabolisme, og metabolittene utskilles i urinen. Halveringstiden er 7-10 timer.

Myelomatose, i kombinasjon med deksametason.

Spesialistoppgave.

Anbefalt startdose er 4 mg peroralt en gang daglig de tre første ukene av hver fire-ukers syklus. (Anbefalt dose deksametason er 40 mg peroralt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver syklus.)

De vanligste bivirkningene er anemi, nøytropeni, trombocytopeni, fatigue, feber, perifere ødemer og infeksjoner. Perifer nevropati og venøs tromboembolisme er også vanlig. Tumorlysesyndrom er rapportert.

Pomalidomid gir økt risiko for akutt leverbetennelse, interstitiell lungesykdom og hjertesvikt.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 50 mg til friske og 10 mg daglig i flere dager til pasienter med myelomatoser ga lette symptomer.

Klinikk: Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert.

Graviditet: Må antas å være teratogent. Se talidomid og lenalidomid under Graviditet og legemidler.

Amming: Opplysninger mangler, men virkestoffets toksisitet tilsier at ammende ikke bør bruke pomalidomid. Se talidomid og lenalidomid Amming og legemidler.

Pasienten bør overvåkes med tanke på bivirkninger. Prevensjon.

Fare for utvikling av akutt leversvikt ved reaktivering av hepatitt B-virusinfeksjon: Hepatitt B-virusstatus bør fastslås før pomalidomidbehandling innledes. For pasienter som tester positivt for hepatitt B-virusinfeksjon (HBV-infeksjon), anbefales konsultasjon med lege som har erfaring innen hepatitt B behandling. Det bør utvises forsiktighet når pomalidomid brukes i kombinasjon med deksametason hos pasienter som tidligere har vært infisert med HBV, herunder pasienter som er anti-HBc-positive, men HBsAg-negative. Tidligere infiserte pasienter bør overvåkes nøye under behandlingen med hensyn til tegn og symptomer på en aktiv HBV-infeksjon.

Risiko for alvorlig levertoksisitet, interstitiell lungesykdom og hjertesvikt.

Hepatitt B-virusstatus bør fastslås før pomalidomidbehandling innledes. For pasienter som tester positivt for HBV-infeksjon anbefales konsultasjon med lege som har erfaring med behandling av hepatitt B. Det bør utvises forsiktighet når pomalidomid brukes i kombinasjon med deksametason hos pasienter som tidligere har vært infisert med HBV, herunder pasienter som er anti-HBc-positive men HBsAg-negative. Disse pasientene bør overvåkes nøye under behandlingen mht. tegn og symptomer på en aktiv HBV-infeksjon.

Graviditet.

• Hepatit B-virusstatus bør fastslås før behandling med pomalidomid settes i gang
• Kontrollér leverfunksjonen regelmessig de første seks behandlingsmånedene.
• Avbryt behandlingen dersom pasienten får uforklarlige symptomer fra lungene.
• Vær oppmerksom på risiko for hjertesvikt, spesielt hos pasienter med hjertesykdom eller risikofaktorer for hjertesykdom.

Prevensjon. Bivirkninger.

Nye metoder: Pomalidomid

Pomalidomid (Imnovid): Behandling av myelomatose og pasienter som har fått minst to tidligere behandlingsregimer. Kombinasjon med deksametason.

Pomalidomid, bortezomib og dexametason: Kombinasjonsbehandling til voksne med residiverende og refraktær myelomatose.

Daratumumab (Darzalex)/ pomalidomid (Imnovid) – Indikasjon I: I kombinasjon med deksametason til behandling av myelomatosepasienter < 70 år som har fått minst to tidligere behandlinger

Daratumumab (Darzalex)/ pomalidomid (Imnovid) – Indikasjon II: I kombinasjon med deksametason til behandling av voksne med residiverende og refraktær myelomatose, hvor tidligere behandling inkluderte en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel, og som har hatt sykdomsprogresjon ved siste behandling

Mifamurtid er et syntetisk derivat av en komponent fra bakteriecellevegg og virker som en immunmodulator med antitumoreffekt, mediert via aktivering av monocytter og makrofager.

Etter intravenøs administrasjon tas mirfamutid opp av celler i det retikuloendoteliale systemet. Terminal halveringstid er ca. 18 timer.

Osteosarkom.

Liposomal formulering, administreres intravenøst over 60 minutter. Anbefalt dosering er 2 mg/m² to ganger i uken i 12 uker, deretter én gang i uken i 24 uker.

Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser.

Klinikk: Åndenød, feber, frysninger, tretthet, kvalme, brekninger og hodepine. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Mifamurtid tolereres vanligvis bra. Vanligste bivirkning er frysninger og feber ved første dose; de fleste pasienter utvikler toleranse mot dette ved senere doser. Sporadiske allergiske reaksjoner er observert.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler, men er trolig minimal. Bruk hos ammende anbefales ikke pga. virkningsmekanismen og manglende erfaring.

Brukes med forsiktighet hos pasienter med autoimmune sykdommer. Forebyggende behandling ved kronisk obstruktiv lungesykdom. Pasienter som har hatt venetrombose, vaskulitt eller ustabile kardiovaskulære sykdommer må overvåkes nøye.

Samtidig bruk av høye doser NSAIDs eller ciklosporin eller andre kalsinevrinhemmere kan motvirke effekten av mifamutid, og er derfor kontaindisert.

Prevensjon.

Eribulin hemmer polymerisering av mikrotubuli, uten å påvirke depolymeriseringen, og induserer dannelse av tubulinaggregater. Dette medfører blokkering av cellenes mitose, blokkering i G2/M-fase av cellesyklus og celledød ved apoptose.

Eribulin omdannes bare i liten grad og utskilles hovedsakelig uendret i gallen. Gjennomsnittlig terminal halveringstid er ca. 40 timer.

Eribulin brukes ved mammacancer med lokal eller metastatisk spredning, etter behandling med minst to andre regimer, et antrasyklin og et taxan.

Anbefalt dose er 1,23 mg/m², gitt intravenøst over 2 til 5 minutter på dag 1 og 8 i hver 21 dagers syklus. Doseutsettelse eller dosereduksjon kan være nødvendig ved nøytropeni, trombocytopeni eller ikke-hematologisk toksisitet.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. Voksne: 8,6 mg (4 × terapeutisk dose) ga alvorlig overfølsomhetsreaksjon og nøytropeni.

Klinikk: Beinmargsdepresjon er hovedproblemet (nøytropeni ofte mest uttalt). GI-symptomer, nevropati, økt infeksjonsfare og ev. forlenget QT-tid. Forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

De vanligste bivirkningene er beinmargshemming med nøytropeni, leukopeni og anemi, perifer nevropati, alopeci, asteni og kvalme.

Se Graviditet og legemidler og Amming og legemidler.

Fullstendige blodtellinger bør foretas hos alle pasienter før hver dose av eribulin. Pasienter bør overvåkes nøye for tegn på perifer motorisk og sensorisk nevropati. Det anbefales å ta EKG hvis behandling startes hos pasienter med stuvningssvikt eller bradyarytmi, eller som bruker legemidler som forlenger QT-tiden.

Prevensjon. Bivirkninger.

Eribulin (Halaven): I Tredjelinjebehandling ved metastatisk brystkreft

Eibulin (Halaven): II Til bruk i behandling av bløtvevssarkom

Histamin hemmer dannelsen av reaktive oksygenradikaler. Dette vil beskytte lymfocytter, særlig NK-celler og T-celler, som er ansvarlige for den immunmedierte destruksjonen av leukemiceller. Histamin gis sammen med interlevkin-2 (IL-2) og ser ut til å øke IL-2s evne til å aktivere antitumoreffekten til NK-celler og T-celler.

Histamin absorberes raskt etter subkutan injeksjon, metaboliseres i nyre, lever og andre vev og skilles hovedsakelig ut i nyrene. Det er stor interindividuell variasjon i farmakokinetikken til histamin. Gjennomsnittlig halveringstid er 0,75–1,5 timer.

Histamin brukes sammen med IL-2 ved akutt myeloid leukemi hos voksne i første remisjon. Effekten er omdiskutert.

Histamin 0,5 mg (0,5 ml) administreres subkutant, sakte over 5–15 minutter, 1–3 minutter etter hver injeksjon av IL-2. Histamin må ikke injiseres i samme anatomiske område som IL-2.

Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk: Kardilatasjon er hovedproblemet. Hypotensjon, takykardi, hudrødme, slimhinnesvelling, kvalme, brekninger, hodepine, magesmerter og utslett. Ev. forsterkning av øvrige rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Histamin er en kraftig vasodilaterende substans. Vanlige bivirkninger er rødme, hodepine, tretthet, feber og granulom og erytem på injeksjonsstedet. Hypotensjon, takykardi, dyspné, hoste og utslett er også vanlig.

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Amming: I kombinasjon med interlevkin-2 i kreftterapi: Amming frarådes.

Rask subkutan injeksjon eller injeksjon i et vaskulært rom kan føre til alvorlig hypotensjon, takykardi eller synkope. Puls, blodtrykk og respirasjonsfrekvens bør overvåkes av lege på første dag av første behandlingssyklus og ev. ved senere behandling. Pasienter med perifer arteriell sykdom, peptiske eller øsofageale sår, nyresykdom, slag, infeksjon, autoimmun sykdom og pasienter som bruker antihypertensiva, antihistaminer, monoaminoksidasehemmere, antimalaria- og antitrypanosom-midler, nevromuskulære blokkere, opioidanalgetika og forskjellige kontrastmidler skal behandles med forsiktighet.

Hjertesvikt NYHA-klasse III/IV, samtidig behandling med systemisk steroidterapi, klonidin og H₂-blokkere og etter allogen stamcelletransplantasjon.

Prevensjon.

Kovalent konjugat av E. coli-derivert L-asparaginase med monometoksypropylenglykol. Virkningsmekanisme via enzymatisk spalting av aminosyren L-asparagin til aspartinsyre og ammoniakk. Nedbryting av L-asparagin i blodserum gir hemming av protein-, DNA- og RNA-syntese, spesielt i leukemiske blastceller som ikke kan syntetisere L-asparagin og dermed gjennomgår apoptose.

Etter 1-times i.v. infusjon påvises asparaginaseaktivitet i minst 15 dager etter 1. behandling. Halveringstid: 1-6 dager, upåvirket av dose. Proteolytiske enzymer ansvarlige for pegaspargasemetabolisme finnes i alle vev. Utskillelse: Pegaspargase er et protein med høy molekylvekt, og skilles derfor ikke ut via nyrene.

Indisert som en komponent i antineoplastisk kombinasjonsbehandling ved akutt lymfatisk leukemi (ALL).

Behandling er en spesialistoppgave. Det er flere ulike prokoller som benyttes, både etablerte og som ledd i utprøving; derfor kan doseringen variere.

Generelt: Barn og voksne ≤21 år: Anbefalt dose ved kroppsoverflateareal på ≥0,6 m² er 2500 E (tilsv. 3,3 ml) pr. m² kroppsoverflateareal hver 14. dag. Anbefalt dose ved kroppsoverflateareal <0,6 m² er 82,5 E (tilsv. 0,1 ml) pr. kg kroppsvekt hver 14 dag. Voksne >21 år: Anbefalt dose er 2000 E/m² kroppsoverflate hver 14 dag.

Kan gis ved i.m. injeksjon eller i.v. infusjon. For mindre volum er i.m. injeksjon foretrukket. Se godkjent preparatomtale.

Toksisitet: Begrenset erfaring. 10 000 IE/m2 ga lett økning i leverenzymer.

Klinikk: Begrenset erfaring. Utslett og lett leverpåvirkning er rapportert. Ev. forsterkning av rapporterte bivirkninger.

Behandling: Symptomatisk behandling.

Svært vanlige (≥1/10): Hyperglykemi, pancreatitt, hudreaksjoner, anafylaksi. Kan gi alvorlig leversvikt og trombose. Se godkjent preparatomtale.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig trombose eller alvorlige blødningstilfeller ved tidligere L-asparaginasebehandling. Tidligere pankreatitt.

Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet. Menn og kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 6 måneder etter seponering. Indirekte interaksjon mellom orale prevensjonsmidler og pegaspargase kan ikke utelukkes, og orale prevensjonsmidler anses derfor ikke som tilstrekkelig sikre. Amming: Ukjent om pegaspargase går over i morsmelk. Amming bør avbrytes under behandling, og bør ikke gjenopptas etter seponering.

Se Farmakologiportalen.

Se godkjent preparatomtale og DMP interaksjonssøk.

Prevensjon.

Hemmer av transkripsjonsfaktoren hypoksi-induserbar faktor 2 alfa (HIF-2α).

Ved normale oksygennivåer er HIF-2α mål for degradering av von Hippel-Lindau (VHL)-protein. VHL-proteinet er en tumor suppressor, og ved enkelte krefttyper foreligger mutasjon i VHL-genet som fører til nedsatt funksjon av VHL-proteinet. Dette kan resultere i redusert nedbrytning og dermed akkumulering av HIF-2α i kreftcellene. Følgelig kan HIF-2α da translokere inn i nukleus og regulerer ekspresjon av ulike gener som er assosiert med cellulær proliferasjon, angiogenese og tumorvekst.

Belzutifan binder til HIF-2α og hindrer belzutifan HIF-2α-HIF-1β-interaksjon og dette kan føre til redusert transkripsjon og ekspresjon av ulike HIF-2α-målgener.

Belzutifan er ansett som et "first-in-class" medikament.

Absorbsjon Etter oral enkeltdose administrering av 120 mg belzutifan oppstod maksimal plasmakonsentrasjon (median Tmaks) 1 til 2 timer etter dosering. Et fett- og kaloririkt måltid forsinket maksimal konsentrasjon av belzutifan med omtrent 2 timer, men hadde ingen effekt på eksponeringen (AUC).

Distribusjon Basert på den populasjonsfarmakokinetiske analysen er gjennomsnittlig (CV %) distribusjonsvolum 120 liter (28,5 %). Plasmaproteinbinding av belzutifan er 45 %. Blod-til-plasma-konsentrasjonsratio av belzutifan er 0,88.

Metabolisme primært av UGT2B17 og CYP2C19 og i mindre grad av CYP3A4. Pasienter som er langsomme omsettere av både UGT2B17 og CYP2C19 har høyere eksponering for belzutifan, hvilket kan øke insidensen og alvorligheten av bivirkninger av belzutifan, og skal overvåkes nøye (se godkjent preparatomtale pkt. 4.4 og 4.8).

Eliminasjon er omtrent 14 timer, ca. 50 % i urinen og ca. 50 % i feces primært som inaktive metabolitter. Omtrent 6 % av dosen ble gjenfunnet som modersubstans i urinen.

Populasjonsfarmakokinetisk analyse tyder på verken alder, kjønn, etnisitet og kroppsvekt har klinisk effekt på farmakokinetikken.

Spesielle populasjoner: Se godkjent preparatomtale.

• Nyrecellekarsinom (RCC) som monoterapi til behandling av voksne pasienter med avansert klarcellet nyrecellekarsinom som har progrediert etter to eller flere behandlingslinjer som inkluderte en PD-(L)1-hemmer og minst to VEGF-målrettede behandlinger. 
• von Hippel-Lindaus (VHL)-sykdomsassosierte svulster som monoterapi til behandling av voksne pasienter med von Hippel-Lindaus sykdom som trenger behandling for assosiert, lokalisert nyrecellekarsinom (RCC), hemangioblastomer i sentralnervesystemet (CNS) eller nevroendokrine tumorer i bukspyttkjertelen (pNET), og hvor lokaliserte prosedyrer er uegnet.

Spesialistoppgave. Behandling initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling.

Dosering Anbefalt dose er 120 mg belzutifan (tre 40 mg tabletter) administrert én gang daglig, til samme tid hver dag. Behandling bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår.

Glemt dose Dersom en dose glemmes kan den tas så snart som mulig den samme dagen. Den vanlige daglige dosen skal gjenopptas neste dag. Det skal ikke tas ekstra tabletter som erstatning for den glemte dosen. Ved oppkast når som helst etter inntak skal ikke en ny dose tas. Neste dose skal tas neste dag. 

Dosejusteringer

• Ved bivirkninger (anemi, hypoksi og andre bivirkninger), se godkjent preparatomtale pkt 4.2 tabell 1. 
• Ingen dosejustering anbefalt for eldre eller for pasienter med nedsatt nyre- og/eller moderat nedsatt leverfunksjon.

Administrasjon oral.

Det finnes ingen spesifikk behandling for overdose av belzutifan.

Ved mistanke om overdose, dersom nødvendig, holdes belzutifan tilbake og støttende behandling igangsettes.

Den høyeste dosen av belzutifan som ble studert klinisk var 240 mg total daglig dose (120 mg to ganger daglig eller 240 mg én gang daglig). Grad 3 hypoksi forekom ved 120 mg to ganger daglig og grad 4 trombocytopeni forekom ved 240 mg én gang daglig.

Se Forgiftninger.

De vanligste bivirkningene var anemi (84,2 %), fatigue (42,7 %), kvalme (24,1 %), dyspné (21,4 %), svimmelhet (17,9 %) og hypoksi (16,3 %).

De vanligste bivirkningene av grad 3 eller 4 var anemi (28,8 %) og hypoksi (12,2 %). 

De vanligste alvorlige bivirkningene var hypoksi (7,1 %), anemi (4,7 %) og dyspné (1,2 %).

Se godkjent preparatomtale for utdypende.

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene
• Graviditet hos pasienter med VHL-sykdomsassosierte tumorer

Fertile kvinner/Prevensjon hos menn og kvinner Graviditetsstatus til fertile kvinner skal verifiseres før oppstart av behandling med belzutifan. Belzutifan kan forårsake embryo-føtal skade, inkludert fosterdød, når det gis til en gravid kvinne (se godkjent preparatomtale pkt. 4.4 og 5.3). Fertile kvinner skal informeres om den mulige risikoen for fosteret.

Fertile kvinner skal bruke svært effektiv prevensjonsmetode under behandling med belzutifan, og i minst 1 uke etter siste dose. Bruk av belzutifan kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Pasienter som bruker hormonelle prevensjonsmidler skal rådes til å bruke en alternativ ikke-hormonell prevensjonsmetode, eller så skal mannlig partner bruke kondom, under behandling med belzutifan (se godkjent preparatomtale pkt. 4.5).

Graviditet Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av belzutifan hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se SPC pkt. 5.3). Nyrecellekarsinom Belzutifan skal ikke brukes under graviditet med mindre den kliniske tilstanden til kvinnen krever behandling med belzutifan. Von Hippel-Lindaus (VHL)-sykdomsassosierte tumorer Belzutifan er kontraindisert ved graviditet (se godkjent preparatomtale pkt. 4.3). Dersom graviditet oppstår under behandling med belzutifan skal behandlingen avsluttes.

Amming Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om utskillelse av belzutifan eller dets metabolitter i morsmelk hos mennesker, deres effekter på barn som ammes, eller på melkeproduksjon. På grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, skal kvinner rådes til ikke å amme under behandling med belzutifan og i 1 uke etter siste dose.

Fertilitet Basert på funn i dyr kan belzutifan svekke fertiliteten hos menn og kvinner med reproduktiv potensial (se godkjent preparatomtale pkt. 5.3). Pasienter skal informeres om denne mulige risikoen. Reversibiliteten av effekten på fertilitet er ikke kjent.

Spesialistoppgave

Anemi Det er rapportert tilfeller av anemi hos pasienter behandlet med belzutifan i kliniske studier (se godkjent preparatomtale pkt. 4.8). Pasienter skal overvåkes for anemi før oppstart av og regelmessig under behandling med belzutifan. Hos pasienter som utvikler grad 3 anemi skal belzutifan tilbakeholdes og pasienten skal behandles i henhold til standard medisinsk praksis, inkludert administrering av erytropoiese-stimulerende middel (ESA), inntil forbedring til ≤ grad 2 (se forskrivningsinformasjon for ESA-er for mer informasjon). Ved tilbakevendende grad 3 anemi skal belzutifan seponeres. Hos pasienter som utvikler grad 4 anemi skal belzutifan tilbakeholdes, og permanent seponeres ved tilbakevendende grad 4 anemi (se godkjent preparatomtale pkt. 4.2).

Hypoksi Det er rapportert tilfeller av hypoksi hos pasienter behandlet med belzutifan i kliniske studier (se godkjent preparatomtale pkt. 4.8). 5 Pasienters oksygenmetning skal overvåkes med pulsoksymetri før oppstart av og regelmessig under behandling med belzutifan. Ved grad 3 asymptomatisk hypoksi skal det vurderes å gi oksygenbehandling og om behandlingen skal fortsette eller tilbakeholdes. Dersom behandlingen tilbakeholdes skal belzutifan gjenopptas med redusert dose. Hos pasienter med grad 3 symptomatisk hypoksi skal belzutifan tilbakeholdes, hypoksi behandles, og belzutifan gjenopptas med redusert dose. Ved tilbakevendende symptomatisk hypoksi skal behandlingen seponeres. Ved grad 4 hypoksi skal behandlingen seponeres permanent (se godkjent preparatomtale pkt. 4.2).

Embryo-føtal toksisitet: Fertile kvinner Belzutifan kan forårsake embryo-føtal skade hos mennesker, inkludert fosterdød (se godkjent preparatomtale pkt. 4.6 og 5.3). Graviditetsstatus til fertile kvinner skal verifiseres før oppstart av behandling med belzutifan. Fertile kvinner skal bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandling med belzutifan, og i minst 1 uke etter siste dose, på grunn av den mulige risikoen for fosteret (se godkjent preparatomtale pkt. 4.5 og 4.6). CNS-blødning hos pasienter med VHL-sykdomsassosierte CNS-hemangioblastomer (CNS-HB)

CNS-blødning, inkludert med dødelig utfall, har blitt observert hos pasienter med VHLsykdomsassosiert CNS-HB. Leger skal være oppmerksomme på symptomer eller tegn på CNS-blødning hos pasienter med VHL-sykdomsassosiert CNS-HB som behandles med belzutifan. Informasjon om hjelpestoffer Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) i hver tablett, og er så godt som «natriumfritt».

Se DMP interaksjonssøk for belzutifan.

Se Nye metoder for belzutifan.

Prevensjon, bivirkninger, forsiktighetsregler og interaksjoner.

Belzutifan har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet og tretthet kan forekomme etter administrering av belzutifan (se godkjent preparatomtale pkt. 4.8). Pasienter skal rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner før de er rimelig sikre på at behandlingen med belzutifan ikke påvirker dem negativt.