Direkte trombinhemmere

Dabigatran er en selektiv, kompetitiv og reversibel direkte hemmer av koagulasjonsfaktor IIa (trombin). Hemmer både fritt trombin, trombin bundet til fibrin og trombinindusert plateaggregasjon.

Dabigatran eteksilat er en prodrug uten farmakologisk aktivitet. Omdannes i plasma og lever til dabigatran som er den aktive formen. Utskilles hovedsakelig renalt uten metabolisering (ca. 85 %).

Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet for dabigatran ca. 6,5%. Absorpsjonen postoperativt er relativt langsom sammenlignet med friske individer og viser en jevn plasmakonsentrasjonstidskurve uten høye topper. C_max oppnås 6 timer etter administrering i postoperativ periode. Langsom og forsinket absorpsjon forekom vanligvis bare på operasjonsdagen. De påfølgende dager er dabigatranabsorpsjonen rask og C_max oppnås etter 2 timer. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av dabigatran, men forlenger tiden til C_max med 2 timer. Peroral biotilgjengelighet kan øke med 75% etter en enkeltdose og 37% ved steady state, hvis kapselinnholdet inntas alene uten kapselskallet. Halveringstid: Plasmakonsentrasjonen av dabigatran viser et bieksponentielt fall med gjennomsnittlig terminal t_1/2 på 11 timer hos friske, eldre, og ca. 12-14 timer etter multiple doser. T_1/2 er doseuavhengig og forlenget ved nedsatt nyrefunksjon.

Forebygging av venøs tromboembolisme hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi.

Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeembolisme (LE), og forebyggelse av residiverende DVT og LE hos voksne. Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-valvulær atrieflimmer med én eller flere av følgende risikofaktorer: tidligere slag eller TIA, symptomatisk hjertesvikt > NYHA klasse 2, alder ≥ 75 år, diabetes eller hypertensjon

Reiseprofylakse: (off label). Forebyggende mot VTE (DVT/LE), se G28.5 Medikamentell profylakse Venøs tromboembolisme.

Forebygging av venøs tromboembolisme etter gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi: 220 mg x 1.

Redusert dose hos pasienter > 75 år og hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clcr 30–50 ml/min): 150 mg x 1. Dosereduksjon til 150 mg x 1 anbefales også ved samtidig bruk av amiodaron eller verapamil.
Peroral behandling bør starte innen 1–4 timer etter avsluttet kirurgisk inngrep med halv dose og fortsette med full dose. Start av behandling utsettes hvis hemostase ikke er etablert. Behandlingsvarighet etter større hofteleddskirurgi: 28–35 dager. Behandlingsvarighet etter større kneleddskirurgi: 10 dager.

Behandling av akutt DVT/LE og forebyggelse av residiverende DVT/LE

Initialt lavmolekylært heparin i standard dose i minst 5 døgn. Deretter kan pasienten starte med dabigatran 150 mg x 2 som monoterapi. Behandlingslengde avhenger av type trombose og risiko for blødning.

Profylaktisk ved ikke-valvulær atrieflimmer med risikofaktor(er): 150 mg x 2.

Redusert dose til pasienter > 80 år og til pasienter som samtidig bruker verapamil: 110 mg x 2.
Redusert dose (110 mg x 2) vurderes til pasienter med økt blødningsrisiko (pasienter > 75 år, pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (Clcr 30–50 ml/minutt), gastritt, øsofagitt, gastroøsofageal reflukssykdom eller ved inntak av ASA, klopidogrel eller NSAIDs).
Ved moderat nedsatt nyrefunksjon og samtidig bruk av verapamil, bør det vurderes å redusere dosen til 75 mg x 1.

Pediatisk populasjon: Legemidlet anbefales ikke til pasienter < 18 år grunnet manglende data om effekt og sikkerhet.

Toksisitet: Barn: < 75 mg forventes ingen eller lette symptomer.
Voksne (ikke-brukere): < 300 mg forventes ingen eller lette symptomer.

Klinikk og behandling: Se Direkte trombinhemmere nedenfor. Se også avsnittet Blødningskomplikasjon lenger ned på siden.

Felles for Direkte trombinhemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Økt risiko ved betydelig nedsatt nyrefunksjon (lepirudin, bivalirudin og dabigatraneteksilat).

Klinikk for gruppen: Blødninger er hovedproblemet.

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert (dabigatran). Unngå aktiviteter som kan gi eks. slag, fall og blødning i 24 timer etter inntak. Vurder idarusizumab ved alvorlige blødninger forårsaket av dabigatran. Symptomatisk behandling. Vurder ev. hemodialyse/hemofiltrasjon ved betydelige overdoser (lepirudin, bivalirudin og dabigatran), men behandlingen kan gi økt risiko for blødning.

Dabigatran kan påbegynnes når INR er < 2.

Tidspunktet for start av vitamin K-antagonist basert på kreatininclearance tilpasses på følgende måte:

kreatininclearance ≥ 50 ml/min, vitamin K-antagonist kan startes 3 dager før seponering av dabigatran
kreatininclearance ≥ 30–< 50 ml/min, vitamin K-antagonist kan startes 2 dager før seponering av dabigatran

Dabigatran kan medvirke til økt INR. INR bør ikke måles før dabigatran er seponert i minst 2 dager.

Den hyppigste bivirkningen er blødning. Magesmerter, kvalme, diaré og dyspepsi er vanlige bivirkninger. Mindre vanlige er trombocytopeni, økte leverenzymer, utslett, pruritus og GERD. Bronkospasme og urikaria er rapportert.

Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler.

Brukes med forsiktighet ved økt risiko for blødning samt ved samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen. Forsiktighet må utvises ved leversykdom. Klinisk erfaring fra pasientgruppen med forhøyede leverenzymer > 2 ganger øvre normalverdi er ikke tilgjengelig.

Nedsatt nyrefunksjon, alder ≥ 75 år, lav eller høy kroppsvekt (< 50 kg eller > 110 kg) eller samtidig behandling med sterke P-glykoprotein-hemmere (f.eks. amiodaron eller verapamil) er faktorer som er forbundet med økt plasmanivå av dabigatran. Blødningsrisikoen kan også være økt hos pasienter som samtidig behandles med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI).

Nedsatt nyrefunksjon og pasienter > 75 år: Før behandlingen startes, må nyrefunksjonen vurderes ved å beregne kreatininclearance for å utelukke alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clcr< 30 ml/minutt). Nyrefunksjonen må undersøkes minst 1 gang årlig, hyppigere ved behov (ved f.eks. hypovolemi, dehydrering og bruk av legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen).

DOAK er ikke anbefalt hos pasienter med antifosfolipidsyndrom (APS):

DOAK er ikke anbefalt til pasienter med APS, dette gjelder særlig høyrisikopasienter (de som har testet positivt for alle tre antifosfolipidtestene – lupus-antikoagulant, antikardiolipin antistoff og anti-beta2-glykoprotein I antistoff).
Hos pasienter med APS anbefales warfarin fordi det beskytter bedre mot arterielle tromboser som disse pasientene også er utsatt for.
Se SLV sikkerhetsinformasjon - Kjære helsepersonell 18052019 og kommentarartikkel med nyttige råd.

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Clcr < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunksjon.
Klinisk signifikant aktiv blødning.
Graviditet og amming.
Samtidig behandling med systemisk ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol og takrolimus.
Pasienter med kunstige hjerteklaffer som krever antikoagulasjonsbehandling med warfarin.

Monitorering av antikoagulasjonseffekten er normalt ikke nødvendig, men kan likevel være aktuelt i visse situasjoner. Metoder for å måle antikoagulasjonseffekten er etablert ved Oslo universitetssykehus og er under etablering ved andre sykehus. Metoder for måling av plasmakonsentrasjonen, se Farmakologiportalen.

Idarusizumab (Praxbind) er godkjent spesifikk antidot mot dabigatran og reverserer den antikoagulerende effekten innen 5 minutter etter injeksjon/infusjon. Indikasjon for idarusizumab er når rask reversering av den antikoagulerende effekt av dabigatran eteksilate er påkrevet i forbindelse med akutt kirurgi/prosedyrer og/eller livstruende eller ukontrollerte blødninger.

Alvorlige eller livstruende blødninger skal behandles etter vanlige retningslinjer (kirurgisk hemostase om mulig, ev blodtransfusjon og transfusjon av friskt, frossent plasma).

Administrasjon av aktivert protrombinkomplekskonsentrat (50-80 E/kg) eller protrombinkomplekskonsentrat (30-50 E/kg) bør vurderes, spesielt dersom antidot ikke er tilgjengelig. Spesialistoppgave. Se Forgiftninger.

Se Blødning under behandling med direkte virkende perorale antikoagulantia (DOAK).

Legemidlet er på godkjenningsfritak
Legemidlet er underlagt særlig overvåkning!
Forsiktighet ved bilkjøring og betjening av maskiner!

Dabigatran Etexilate Accord Accord Healthcare S.L.U.
Form	Virkestoff/styrke	Pakning	R.gr.	Refusjon	Pris
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	180 x 1 stk	C	Blå resept	1 158,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	180 x 1 stk	C	Blå resept	1 159,90
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,80
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 75 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,30

Dabigatran etexilate Sandoz Sandoz A/S
Form	Virkestoff/styrke	Pakning	R.gr.	Refusjon	Pris
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	180 stk	C	Blå resept	1 158,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	3 x 60 stk	C	Blå resept	1 158,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	60 stk	C	Blå resept	410,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	60 stk	C	Blå resept	410,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	180 stk	C	Blå resept	1 159,90
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	3 x 60 stk	C	Blå resept	1 159,90
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	60 stk	C	Blå resept	410,80
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	60 stk	C	Blå resept	410,80
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 75 mg	60 stk	C	Blå resept	410,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 75 mg	60 stk	C	Blå resept	410,30

Dabigatran etexilate Zentiva Zentiva k.s.
Form	Virkestoff/styrke	Pakning	R.gr.	Refusjon	Pris
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	3 x 60 x 1 stk	C	Blå resept	1 158,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	3 x 60 x 1 stk	C	Blå resept	1 159,90
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,80
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 75 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,30

Pradaxa Boehringer Ingelheim International GmbH
Form	Virkestoff/styrke	Pakning	R.gr.	Refusjon	Pris
Granulat, drasjert	Dabigatraneteksilat: 110 mg	60 x 1 stk	C		4 078,50
Granulat, drasjert	Dabigatraneteksilat: 150 mg	60 x 1 stk	C		4 078,50
Granulat, drasjert	Dabigatraneteksilat: 20 mg	60 x 1 stk	C		4 078,50
Granulat, drasjert	Dabigatraneteksilat: 30 mg	60 x 1 stk	C		4 078,50
Granulat, drasjert	Dabigatraneteksilat: 40 mg	60 x 1 stk	C		4 078,50
Granulat, drasjert	Dabigatraneteksilat: 50 mg	60 x 1 stk	C		4 078,50
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	3 x 60 x 1 stk	C	Blå resept	1 158,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	3 x 60 x 1 stk	C	Blå resept	1 159,90
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 75 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,30

Pradaxa Orifarm AS
Form	Virkestoff/styrke	Pakning	R.gr.	Refusjon	Pris
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 110 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,30
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	180 x 1 stk	C	Blå resept	1 159,90
Kapsel, hard	Dabigatraneteksilat: 150 mg	60 x 1 stk	C	Blå resept	410,80

Bivalirudin (Angiox^®, Angiomax^®) er pt. ikke allment tilgjengelig i Norge, men virkestoffomtale er tatt inn på oppfordring, da norske pasienter og turister behandlet i utlandet har fått dette.

Bivalirudin er en direkte og spesifikk trombinhemmer. Det bindes både til fritt sirkulerende og til koagelbundet trombin og hemmer trombinets trombotiske effekter.

Responstiden er 2 minutter etter intravenøs bolus. Effekten varer ca. 2 timer. Metaboliseres av proteaser i blodet og i nyrene til aminosyrer. Utskilles via nyrene, ca. 20 % umetabolisert. Halveringstiden er ca. 25 minutter.

Antikoagulasjonsbehandling til pasienter med akutt koronarsyndrom (ustabil angina/non-ST-segmentelevasjons myokardinfarkt (UA/NSTEMI)) planlagt for øyeblikkelig eller tidlig perkutan koronar intervensjon (PCI). Antikoagulasjonsbehandling ved PCI inklusive pasienter med tidligere HIT diagnose (gjelder også ved åpen hjertekirurgi). Bivalirudin skal brukes sammen med acetylsalisylsyre og klopidogrel. Kan brukes sammen med glykoprotein IIb/IIIa antagonister.

Anbefalt dosering ved akutt koronarsyndrom er intravenøs bolusdose på 0,1 mg/kg kroppsvekt umiddelbart fulgt av intravenøs infusjon med 0,25 mg/kg kroppsvekt/time i inntil 72 timer. Dersom pasienten skal videre til PCI gis ytterligere en bolusdose på 0,5 mg/kg, og infusjonen økes til 1,75 mg/kg som gis minst under hele inngrepet. Etter inngrepet kan infusjonen reduseres til 0,25 mg/kg og gis over 4–12 timer avhengig av klinisk indikasjon. Ved planlagt PCI uten forutgående behandling gis en intravenøs bolusdose på 0,75 mg/kg kroppsvekt umiddelbart fulgt av en intravenøs infusjon med en infusjonshastighet på 1,75 mg/kg kroppsvekt/time, som gis minst under hele inngrepet. Infusjonen kan fortsette i opptil 4 timer etter PCI dersom klinisk nødvendig. Ved redusert nyrefunksjon skal dosen reduseres ved høy dosering. Se spesiallitteratur. Forsiktighet bør utvises hos eldre pga. aldersrelatert reduksjon av nyrefunksjonen. Den arterielle innføringshylsen kan fjernes 2 timer etter at infusjonen er avbrutt.

Hovedbivirkningen er blødning, og risikoen øker ved samtidig administrering av andre antitrombotiske midler. Mindre blødninger forekommer ofte, og først og fremst på injeksjonsstedet. Trombocytopeni, hypotensjon, bradykardi, allergisk reaksjon.

Toksisitet: Voksne: 10 ganger terapeutisk dose og bolusdose på 7,5 mg/kg ga ingen symptomer.

Klinikk og behandling: Som for Direkte trombinhemmere, se nedenfor.

Felles for Direkte trombinhemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser. Økt risiko ved betydelig nedsatt nyrefunksjon (lepirudin, bivalirudin og dabigatraneteksilat).

Klinikk for gruppen: Blødninger er hovedproblemet.

Erfaring med bruk hos gravide og ammende mangler.

Aktiv blødning eller økt blødningsrisiko pga. forstyrrelser i hemostasen og/eller irreversible koagulasjonsforstyrrelser. Alvorlig, ukontrollert hypertensjon og subakutt bakteriell endokarditt. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR < 30 ml/minutt) eller dialyseavhengige pasienter.

ACT (activated clotting time) kan brukes for å bestemme bivalirudinaktiviteten. Se SPC.

Forfatter:

Generelt

Overdosering

Legemidler

Forfatter:

Egenskaper

Farmakokinetikk

Indikasjoner

Dosering og administrasjon

Overdosering

Overgang fra vitamin K-antagonist til dabigatran

Overgang fra dabigatran til vitamin K-antagonist

Bivirkninger

Graviditet og amming

Forsiktighetsregler

Kontraindikasjoner

Kontroll og oppfølging

Blødningskomplikasjon

Preparater

Forfatter:

Generelt

Egenskaper

Farmakokinetikk

Indikasjoner

Dosering og administrasjon

Bivirkninger

Overdosering

Graviditet og amming

Kontraindikasjoner

Kontroll og oppfølging

Forfatter:

Egenskaper

Farmakokinetikk

Indikasjoner

Dosering og administrasjon

Bivirkninger

Overdosering

Graviditet og amming

Kontraindikasjoner

Preparater

Forfatter:

Generelt

Overdosering

Legemidler

Dabigatran

Forfatter:

Egenskaper

Farmakokinetikk

Indikasjoner

Dosering og administrasjon

Overdosering

Overgang fra vitamin K-antagonist til dabigatran

Overgang fra dabigatran til vitamin K-antagonist

Bivirkninger

Graviditet og amming

Forsiktighetsregler

Kontraindikasjoner

Kontroll og oppfølging

Blødningskomplikasjon

Preparater

Bivalirudin

Forfatter:

Generelt

Egenskaper

Farmakokinetikk

Indikasjoner

Dosering og administrasjon

Bivirkninger

Overdosering

Graviditet og amming

Kontraindikasjoner

Kontroll og oppfølging

Argatroban

Forfatter:

Egenskaper

Farmakokinetikk

Indikasjoner

Dosering og administrasjon

Bivirkninger

Overdosering

Graviditet og amming

Kontraindikasjoner

Preparater