Dabrafenib

To formuleringer: Tabletter (Finlee^®SPC) og kapsler (Tafinlar^®SPC) med ulik indikasjon.

Virkningsmekanisme

Dabrafenib er en BRAF-kinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF (en av tre RAF kinaser) fører til en dysregulert, økt aktivitet i RAS/RAF/MEK/ERK-signalveien, og som blokkeres av dabrafinib. Trametinib (L2.2.1.25) er en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av MEK (MEK1 og MEK2). MEK-proteiner er komponenter i signalveien og regulerer aktiviteten til ERK.

Ved å kombinere dabrafenib og trametinib, hemmes to kinaser i RAS/RAF/MEK/ERK-signalveien, MEK og BRAF. Denne kombinasjonen gir en effektiv hemming av signalveien og derigjennom bedre klinisk effekt, men også totalt sett mindre bivirkninger av behandlingen, enn ved bruke av dabrafenib alene.

For klinisk effekt, se SPC pkt. 5.1 for Finlee^® og Tafinlar^®.

Absorpsjon: Median tid til C_maks 1,5 timer for tablettformuleringen (Finlee^®) alt. 2 timer for kapselformuleringen (Tafinlar^®). Effekten av mat er ikke undersøkt for dispergerbare tabletter, men for kapselformuleringen reduserer samtidig inntak med mat biotilgjengeligheten (C_maks og AUC reduseres med hhv. 51% og 31%), samt at det forsinker absorpsjonen sammenlignet med fastende tilstand.

Halveringstid: T_1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose hos voksne. Terminal t_1/2 11,5 timer etter en oral enkeltdose hos voksne.

Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib til dabrafenibs kliniske aktivitet, mens karboksydabrafenibs aktivitet ikke antas å være signifikant.

Utskillelse: Primært via feces. 71% gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin.

Gliom

• Lavgradig gliom:
  I kombinasjon med trametinib til behandling av ungdom og barn ≥1 år med lavgradig gliom (LGG) med BRAF V600E‑mutasjon, som trenger systemisk behandling.
• Høygradig gliom: I kombinasjon med trametinib til behandling av ungdom og barn ≥1 år med høygradig gliom (HGG) med BRAF V600E‑mutasjon, som tidligere har fått stråle- og/eller kjemoterapi minst 1 gang.

De regionale helseforetakenes anbefalinger, se Onkologi anbefaling, sist oppdatert 29.01.2025.

• Melanom:
  Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, av voksne med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon.
• Adjuvant behandling av melanom:
  Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon.
• Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC):
  Behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon.

Spesialistoppgave.

Dosejusteringer og spesielle pasientgrupper, se SPC for Finlee^® og Tafinlar^®.

• Finlee tabletter: Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. Før behandlingsstart skal BRAF V600E-mutasjon bekreftes vha. CE-merket in vitro-diagnostisk medisinsk utstyr, eller (om dette er utilgjengelig) med en alternativ validert test. Skal ikke erstattes med andre formuleringer av dabrafenib. Skal gis sammen med trametinib pulver til mikstur, for dosering se preparatomtalen for Spexotras. Anbefalt dose baseres på kroppsvekt og gis 2 ganger daglig, se Finlee^®SPC.
  Behandlingen bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Data mangler for pasienter >18 år med gliom, og fortsatt behandling bør baseres på nytte/risiko.
  Administrering
  Bør tas uten mat og minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Amming og/eller morsmelkerstatning kan gis ved behov hvis fasting ikke tolereres. Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Trametinib bør tas til samme tid hver dag, enten med morgen- eller kveldsdosen av dabrafenib. Ved svelgevansker eller innlagt nasogastrisk sonde, kan dabrafenib gis som suspensjon. Se pakningsvedlegget.
• Tafinlar kapsler: Anbefalt dose er 150 mg to ganger daglig. Bør tas minst 1 time før eller minst 2 timer etter et måltid.

Svært vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, fatigue, feber, økt vekt, akneiform dermatitt (inkl. akne og pustuløs akne), erytem, kløe, tørr hud (inkl. xerose og xerodermi), utslett, nasofaryngitt (inkl. faryngitt), paronyki, blødning, hoste, artralgi, smerter i ekstremiter, hodepine, svimmelhet (inkl. vertigo), hudpapillom, transaminasestigning.

Hyppigst rapporterte alvorlige (grad 3/4) bivirkninger: Nøytropeni (15 %), pyreksi (9 %), økte transaminaser (6 %) og vektøkning (5 %).

For Tafinlar kapsler: De vanligste bivirkningene er fra huden (hyperkeratose, utslett, papillomer, alopesi), samt hodepine, feber, artralgi, kronisk utmattelse, kvalme, oppkast og diaré. Basalcellecarcinom er også relativt vanlig. QT-forlengelse, pankreatitt, nefritt og nyresvikt forekommer.

For utdypende, se SPC Finlee^® og SPC Tafinlar^®.

Som for Proteinkinasehemmere, se nedenfor.

Felles for Proteinkinasehemmere:

Toksisitet for gruppen: Begrenset erfaring med overdoser.

Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter, brekninger, diaré og ev. ulcerasjon. Tretthet, hodepine, hudutslett, muskelspasmer, væskeretensjon, leverskade, beinmargsdepresjon, økt blødningstendens (bl.a. pga. redusert antall blodplater), hjerteeffekter, infeksjon og lungetoksisitet. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger. 

Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Vurder gjentatt kulldosering (også ved parenteral administrering). Symptomatisk behandling. Hematologisk oppfølging.

Se DMP interaksjonssøk for dabrafenib.

Nye maligniteteer, blødning, svekket syn, feber, LVEF-reduksjon/vesntre ventrikkeldysfunksjon, nyresvikt, leversvikt, blodtrykksstigning, alvorlige hudbivirkninger (inkl. Steven-Johnsons syndrom, DRESS), rabdomyolyse, pancreatitt, DVT/PE, gastrointestinal sykdom som kolitt og perforasjon, hemofagocyttisk lymfohistocytose, tumorlysesyndrom mfl. Se SPC for Finlee^® og Tafinlar^® for utdypende.

BRAF V600-mutasjon i tumor må være bekreftet med en validert test før behandlingen igangsettes. Før behandlingsstart og med hensiktsmessig mellomrom under behandling bør pasientene gjennomgå hode- og nakkeundersøkelse og CT av bryst/abdomen med tanke på å avdekke eventuelle legemiddelutløste RAS-assosierte maligniteter. Pasientene bør også gjennomgå dermatologisk undersøkelse før og under behandling. Pasienter må observeres med tanke på bivirkninger som feber, nyresvikt (s-kreatinin) og pankreatitt. Behandling med dabrafenib anbefales ikke hos pasienter med ukorrigerbare elektrolyttforstyrrelser eller lang QT-syndrom, eller hos pasienter som bruker legemidler som forlenger QT-intervallet. EKG og elektrolytter må overvåkes hos alle pasienter før behandling, etter en måneds behandling og etter dosejustering. Ytterligere overvåking anbefales hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Graviditet Data mangler. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkl. teratogene effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Ved oppstått graviditet under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib pulver til mikstur.

Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i 2 uker og 16 uker etter seponering av hhv. dabrafenib og trametinib. Pga. mulig påvirkning av oral eller systemisk hormonell prevensjon, bør alternativ prevensjonsmetode brukes.

Amming Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet Data mangler. Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes. Mannlige pasienter bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel. Se preparatomtalen til trametinib pulver til mikstur.

Overfølsomhet overfor innholdsstoffene.

1. Bivirkninger
2. Kontraindikasjoner
3. Graviditet, amming - prevensjon
4. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue, svimmelhet og øyeproblemer kan forekomme.

ID2023_054
Dabrafenib og trametinib.Beslutning 09.12.2024 - barn med gliom.

For øvrige metodevurderinger, se Nye Metoder: Dabrafenib.