Bezafibrat

• Primær biliær kolangitt/cirrhose (PBC) off-label
• Alvorlig hypertriglyseridemi
• Kombinert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi (blandet/kombinert hyperlipidemi)

Videre omtale av bezofibrat er myntet på indikasjon primær biliær cirrhose.

Spesialistoppgave.

• Standard tabletter: Vanligvis 200 mg 3 ganger daglig.
• Depottabletter (f.eks. Bezalip Retard): 400 mg (én tablett) tas én gang daglig. 

Tablettene skal svelges hele.

Spesielle populasjoner: Se SPC pkt 4.2.

Et lipidsenkende fibrat (pan-PPAR-agonist) intendert for å behandle høyt kolesterol, høye triglyserider og som off-label-behandling for leversykdommen primær biliær kolangitt og for kolestatisk kløe ved både primær biliær kolangitt (PBC) og primær skleroserende kolangitt (PSC).

Som en pan-PPAR-agonist stimulerer bezafibrat alle de tre hovedtypene av PPAR-reseptorene: Stimulering av PPAR-alfa (α) fører til senkning av triglyserider og økning av HDL, via PPAR-gamma (γ) forbedres insulinfølsomheten, og via PPAR-delta (δ) påvirkeres energimetabolismen og fettsyreoksideringen. Bezafibrat reduserer produksjonen og serumkonsentrasjonen av gallesyrer ved PBC i kliniske studier, og reduserer den toksiske effekten av kolestase i form av leverskade og inflammasjon. Pt er bezafibrat eneste tilgjengelige pan-PPAR-agonist.

Bezafibrat 400 mg (standard tabletter) er førstevalg som behandling for kolestatisk kløe i europeiske guidelines basert på FITCH-studien, en randomisert, kontrollert studie på pasienter med PBC og PSC. I en oversiktsartikkel i Tidsskriftet om PSC er bezafibrat og kolestyramin anbefalt som likestilte, alternative førstelinjepreparat mot kolestatisk kløe.

Bezafibrat er p.t. det eneste 2.-linje-preparatet som er tilgjengelig i Norge (på godkjenningsfritak) for behandling av PBC, basert på BEZURSO-studien, en randomisert, kontrollert fase III-studie. Kombinasjonsbehandling med bezafibrat i tillegg til ursodeoksykolsyre gis når ursodeoksykolsyre i monoterapi ikke har gitt tilstrekkelig effekt målt ved validerte verktøy (f.eks. Globe score eller Paris II-kriteriene: Både ALP og ASAT < 1,5*øvre normalgrense og normal bilirubin), vanligvis etter 12 (6) måneder. 

PPAR-agonister er legemidler som binder og aktiverer peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR-er), en familie av kjernehormonreseptorer. Ved å modulere genuttrykk regulerer de primært glukose-/lipidmetabolisme, insulinfølsomhet og inflammasjon. De er klassifisert i tre hovedtyper avhengig av den spesifikke reseptoren de retter seg mot:

• PPAR-α (alpha)
  • Funksjon: Regulerer fettsyreoksidasjon, reduserer triglyseridnivåer og styrer energihomeostase.
  • Eksempler: Fibrater som fenofibrat og gemfibrozil.
  • Primær bruk: Håndtering av hypertriglyseridemi og andre dyslipidemier
• PPAR-γ (gamma)
  • Funksjon: Forbedrer insulinfølsomheten, forbedrer glukosemetabolismen og fremmer adipocyttdifferensiering.
  • Eksempler: Tiazolidindioner (TZD) som pioglitazon og rosiglitazon.
  • Primær bruk: Behandling av type 2 diabetes.
• PPAR-δ eller β/δ (delta)
  • Funksjon: Regulerer fettsyreoksidasjon, energiforbruk og fettmetabolisme.
  • Eksempler: Seladelpar og elafibranor (en dobbel α/δ-agonist).
  • Primær bruk: Nye terapeutiske anvendelser for leversykdommer, inkludert primær biliær kolangitt (PBC).

Absorpsjon: Raskt og nesten fullstendig fra standard tablettformuleringen. En maksimal plasmakonsentrasjon på omtrent 14 mg/L (-og ikke 14 mikrogram/L) nås etter 2 timer etter inntak av 2 x 200 mg standardtabletter. For depot-formuleringen er maksimal plasmakonsentrasjon 8 mg/L etter 4 timer. Den relative biotilgjengeligheten av bezafibrat retard sammenlignet med standardformen er omtrent 70 %.

Halveringstid: 1-2 timer for standard tablett. Betydelig forlenget ved nedsatt nyrefunksjon.

Proteinbinding: Ca 95% i hovedsak til albumin. Obs interaksjonspotensiale med f.eks. warfarin.

Metabolisme: Hepatisk glukoronidering og ulike hydroksy-metabolitter.

Utskillelse: Renal, 40% uforandret.

Ingen spesifikke effekter av akutt overdose er kjent bortsett fra rabdomyolyse. Det finnes ingen spesifikk antidot. Derfor anbefales passende symptomatisk behandling i tilfeller av overdose. Ved rabdomyolyse må bezafibrat seponeres umiddelbart og nyrefunksjonen overvåkes nøye.

• Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin > 135μmol/l kreatinin, clearance < 60 ml/min) og dialysepasienter.
• Uttalt leversykdom (med unntak av fettlever assosiert med forhøyede triglyserider).
• Gallestein eller kjent galleblæresykdom.
• Allergiske reaksjoner mot fibrater.
• I kombinasjon med HMG CoA reduktasehemmer (statiner) hos pasienter med predisposisjon for myopati.
• Kjent fotoallergi eller fototoksisitet overfor fibrater.

Myopati (kontroll av CK tilrådes), rabdomyolyse, spesielt ved kombinasjon med HMG CoA reduktaseinhibitor - dvs. i praksis alle statiner på det norske markedet.

Gallestein.

For utdypende, se SPC pkt 4.2.

• Mage-tarm: Vanlige, men som oftest milde, plager som kvalme, nedsatt matlyst og magesmerter.
• Muskel/skjelett: Muskel Smerter (myalgi) og muskelsvakhet kan forekomme. Risikoen øker betraktelig hvis medisinen kombineres med statiner.
• Lever/Galle: Forhøyede leverenzymer og økt risiko for gallesten.

Se SPC pkt 4.8 for utdypende.

Graviditet: Begrensede data fra bruk av bezafibrat hos gravide kvinner. Dyrestudier er utilstrekkelige med hensyn til reproduksjonstoksisitet. Bezafibrat anbefales ikke under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.

Amming: Utilstrekkelig informasjon om utskillelse av bezafibrat eller dets metabolitter i morsmelk. En risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om hvorvidt man skal avbryte ammingen eller avbryte/avstå fra bezafibrat-behandling, tatt i betraktning fordelene ved amming for barnet og fordelene ved behandling for kvinnen.

Fertilitet: Utilstrekkelig informasjon. Dyrefertilitetsstudier med bezafibrat har ikke vist noen indikasjon på redusert fertilitet.

• Statiner: Kombinasjon med HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner) øker risikoen for muskelskader (rabdomyolyse).
• Antikoagulantia: Bezafibrat kan forsterke effekten av blodfortynnende medisiner (f.eks. warfarin). Dosen av blodfortynnende må ofte justeres.
• Kolestyramin: Kan hemme opptaket av bezafibrat i tarmen. Disse bør tas med minst 2 timers mellomrom.

For utdypende, se Bezafibrat DMP interaksjonssøk.

Bezafibrat.

Bivirkninger, interaksjoner, graviditet, amming.

Ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Helgadottir H, Folseraas T, Kemmerich G, Aabakken L, Jørgensen KK, Vesterhus M. Primær skleroserende kolangitt [Primary sclerosing cholangitis]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2023 Nov 17;143(17). Norwegian. doi: 10.4045/tidsskr.23.0156. PMID: 37987062.

de Vries E, Bolier R, et. al. Fibrates for Itch (FITCH) in Fibrosing Cholangiopathies: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology. 2021 Feb;160(3):734-743.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.001. Epub 2020 Oct 5. PMID: 33031833.